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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

2020年，中南民族大學(xué)劉吉開和馮濤團(tuán)隊(duì)從脆柄菇屬真菌發(fā)酵液中分離出了psathyrins A和B兩種二萜天然產(chǎn)物。該類分子具有前所未有的6/4/5/5四環(huán)骨架，含七個(gè)連續(xù)手性中心（包括三個(gè)全碳季碳中心），其環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)存在顯著環(huán)張力。生物活性測試顯示其對金黃色葡萄球菌和腸沙門氏菌有微弱抑制活性（MIC₅₀分別為14-23 μg/mL和78-102 μg/mL）。生物合成途徑起始于GGPP（geranylgeranyl pyrophosphate），通過多烯環(huán)化、氫遷移等步驟形成關(guān)鍵中間體。近日，美國埃默里大學(xué)代明驥課題組基于對萜類天然產(chǎn)物全合成及金屬催化氫原子轉(zhuǎn)移（MHAT）自由基環(huán)化技術(shù)的長期研究，選擇psathyrin A作為目標(biāo)分子，重點(diǎn)采用MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化策略構(gòu)建其高張力環(huán)丁烷核心骨架，而非縮環(huán)和 [2+2]環(huán)加成方法。逆合成分析表明，以前體化合物9為關(guān)鍵中間體，通過金催化Conia-ene反應(yīng)、Suzuki-Miyaura偶聯(lián)等步驟構(gòu)建五元環(huán)及季碳中心，最終實(shí)現(xiàn)四環(huán)骨架的立體可控合成。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者的合成路線始于串聯(lián)銅催化異丙基格氏試劑的對映選擇性共軛加成反應(yīng)，并隨后與18進(jìn)行丙炔基化將化合物16轉(zhuǎn)化為20（Scheme 1）。該化合物的對映體曾在作者peyssonnoside A的全合成中得到。在此研究中，作者使用手性N-雜環(huán)卡賓（NHC）配體19，實(shí)現(xiàn)了多克級規(guī)模的合成，以87%的收率和81%的對映選擇性得到產(chǎn)物20。隨后采用Comins的策略將20轉(zhuǎn)化為乙烯基三氟甲磺酸酯15后，通過與市售的(4-甲氧基苯基)硼酸21進(jìn)行Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，以70%的收率得到22。使用間氯過氧苯甲酸（m-CPBA）對22進(jìn)行親電環(huán)氧化反應(yīng)可以得到環(huán)氧化物23。有趣的是，在氘代氯仿中進(jìn)行NMR分析時(shí)，23開始發(fā)生Meinwald重排生成酮24。為加速重排進(jìn)程，可以向反應(yīng)體系中加入對甲苯磺酸，從而以87%的收率獲得酮24。值得注意的是，后續(xù)的Au(I)催化Conia-ene環(huán)化反應(yīng)無需預(yù)先形成硅烯醇醚，這可能是由于C1位α-質(zhì)子的酸性所致。在甲苯溶液中，使用AuCl(PPh?)和AgOTf與24反應(yīng)，可以以81%的收率得到雙環(huán)產(chǎn)物25，其環(huán)連接處具有鄰位全碳季碳中心，為后續(xù)進(jìn)行MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化構(gòu)建四元環(huán)及第三個(gè)全碳季碳中心奠定了基礎(chǔ)。

遺憾的是，作者未能通過氧化脫芳構(gòu)化策略制備類似10a的底物，因?yàn)镃14酮羰基會與新形成的二烯酮進(jìn)一步反應(yīng)導(dǎo)致副反應(yīng)。此外，使用底物25進(jìn)行自由基環(huán)化的嘗試也未成功。因此作者轉(zhuǎn)向制備烯酮底物27：首先用LiAlH?將25的酮羰基還原為仲醇，隨后通過一鍋法的伯奇還原和水解反應(yīng)，再對仲醇進(jìn)行乙酸酯保護(hù)，順利得到26。接下來的雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性，由于該反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低，且非對映選擇性對反應(yīng)時(shí)間、溫度和規(guī)模敏感。當(dāng)使用1.79克26在0 °C下用HCl（1.0 M乙醚溶液）于THF中反應(yīng)6小時(shí)，轉(zhuǎn)化率約為30%?；厥盏脑辖?jīng)相同條件再次反應(yīng)，循環(huán)兩次后以61%收率（dr = 8.5/1）得到產(chǎn)物27，其余原料得以回收以避免大量損失。令人欣喜的是，主要非對映異構(gòu)體在C2位具有所需立體構(gòu)型。接下來，利用Baran還原烯烴偶聯(lián)條件（Fe(acac)?, PhSiH?, EtOH），化合物27經(jīng)歷MHAT引發(fā)的自由基環(huán)化，以88%的收率得到28，充分展示了MHAT化學(xué)在構(gòu)建張力環(huán)體系中的高效性。

在獲得四環(huán)產(chǎn)物28后，作者著手進(jìn)行外圍官能團(tuán)修飾以完成(?)-psathyrin A的全合成。C5酮羰基除促進(jìn)MHAT自由基環(huán)化外，還可通過一鍋法Rubottom氧化（選擇性形成硅烯醇醚并進(jìn)行二羥基化）在C6位引入羥基，以51%的產(chǎn)率得到29。生成的仲醇用TBS醚保護(hù)后，基于Mander的策略在C4位引入甲酸酯，該羧酸酯是目標(biāo)分子中羥甲基的前體。隨后的一鍋法α-硒化和氧化順式消除以78%的收率得到化合物30。此時(shí)需將C5酮基還原為亞甲基，使30轉(zhuǎn)化為31。該轉(zhuǎn)化通過Luche還原和Barton-McCombie脫氧過程實(shí)現(xiàn)。值得注意的是，張力環(huán)丁烷在該自由基脫氧過程中保持穩(wěn)定。接著用DIBAL-H還原31的羧酸酯和乙酸酯基團(tuán)，所得伯醇選擇性保護(hù)為TBS醚，以94%收率得到32。最后通過IBX氧化C4位仲醇，并用HF/吡啶脫除兩個(gè)TBS保護(hù)基，最終以19步完成(?)-psathyrin A的全合成。值得強(qiáng)調(diào)的是，雖然從自由基環(huán)化產(chǎn)物28到(?)-psathyrin A（1）需要9步反應(yīng)，但由于各步反應(yīng)時(shí)間短且效率高，整個(gè)反應(yīng)可在2天內(nèi)完成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）