
申有青在查閱資料。 記者 徐文迪 彭鵬 錢(qián)璐斌 攝
申有青向來(lái)低調(diào)。無(wú)論是他本人還是其帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì),除卻科研成果發(fā)布,幾乎不見(jiàn)報(bào)道。直到去年11月,申有青當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士后,57歲的他開(kāi)始走進(jìn)公眾視野。
今年年初,在山東老家進(jìn)行招生宣講時(shí)首次接受媒體個(gè)人專(zhuān)訪(fǎng),申有青將晦澀的“高分子合成”“遞藥系統(tǒng)”等術(shù)語(yǔ),化作了“串珠項(xiàng)鏈”“送貨上門(mén)”等生活化比喻。不少網(wǎng)友在評(píng)論區(qū)親切地管他叫“叔”,感慨自己竟能在帶著幾分鄉(xiāng)音的短視頻里,聽(tīng)懂了頂尖的高分子合成與遞藥系統(tǒng)創(chuàng)新研究。
近日,當(dāng)記者見(jiàn)到這位新晉院士時(shí),他身上那種獨(dú)特的“接地氣”更為明顯。
“不好意思,我這兒有點(diǎn)亂?!弊哌M(jìn)申有青的辦公室,他正和學(xué)生一同站著,認(rèn)真討論課題。略微花白的短發(fā)、一身白色實(shí)驗(yàn)褂,受“五十肩”困擾,他沒(méi)有在電腦前放置椅子。
采訪(fǎng)的大部分時(shí)間里,我們忽略了“站著”,而是驚訝于申有青廣博而精深的知識(shí)體系:從化學(xué)研究聊到癌癥治療,又說(shuō)起如何用新技術(shù)讓糖尿病人少打針——他不是醫(yī)生,卻深諳疾病的機(jī)理、生病的難處,始終著眼于突破現(xiàn)有藥物研發(fā)的困境,以溫和而堅(jiān)定的姿態(tài),推動(dòng)研究落地,探尋新的治療可能。
一次嚴(yán)密邏輯的勝利
還沒(méi)到農(nóng)歷新年,在浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院5樓,每間實(shí)驗(yàn)室門(mén)口都張貼上了大紅對(duì)聯(lián),內(nèi)容類(lèi)似:上聯(lián)“GRADUATION(畢業(yè))”,下聯(lián)“PUBLICATION(發(fā)表)”,橫批“ACCEPT(接受)”。申有青團(tuán)隊(duì)成員笑著解釋?zhuān)骸拔覀兎諊回炄绱恕珘阂至?,反而?huì)影響科學(xué)探索的速度?!?/span>
申有青在介紹自己的研究時(shí),善用比喻,言語(yǔ)間帶著淡淡的幽默感。在他的描述中,化療藥物往往“敵我不分”,在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也會(huì)傷及正常細(xì)胞。為此,他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)專(zhuān)注“腫瘤靶向遞藥”研究,“就像用高分子在人體內(nèi)造了一輛‘配送車(chē)’,把裝載抗腫瘤藥物的‘包裹’精準(zhǔn)投遞到病灶。保證藥效的同時(shí),避免‘殺敵一千,自損八百’。”
然而,看似輕松的表象背后,是漫長(zhǎng)而曲折的攻堅(jiān)。早在20世紀(jì)60年代就已興起的高分子遞藥系統(tǒng)研究,在本世紀(jì)初一度陷入瓶頸:基于EPR(實(shí)體瘤的高通透和滯留)效應(yīng)的傳統(tǒng)策略,進(jìn)入臨床后表現(xiàn)平平——人體腫瘤血管孔隙少,藥物很難像在小動(dòng)物模型中那樣順利“滲漏”進(jìn)瘤內(nèi)組織。
彼時(shí),正從事相關(guān)研究的申有青坦言:“感覺(jué)走進(jìn)了死胡同?!彼貞?,整個(gè)領(lǐng)域被陰影籠罩,沒(méi)人知道下一步該往哪里走,“快抑郁了?!比缃袼m是笑著說(shuō)出這段經(jīng)歷,但眉間一道明顯的川字紋,透出那幾年的掙扎與困擾。
“市面上的靶向藥物多是小分子,進(jìn)入血液后很快被代謝,我們做的高分子結(jié)構(gòu)能有效延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)作用的時(shí)間,這很有價(jià)值。”正是清楚知悉這一優(yōu)勢(shì),即便在最困難的時(shí)期,申有青也從未想過(guò)放棄。他調(diào)侃說(shuō),自己那時(shí)已四十好幾,“換方向不現(xiàn)實(shí)?!?/span>
既然“被動(dòng)”的EPR效果有限,能否引導(dǎo)腫瘤“主動(dòng)”送藥?
如今聽(tīng)來(lái)順理成章的思路,在當(dāng)時(shí)卻無(wú)人確定是否可行。申有青直言,這是在一系列充滿(mǎn)不確定性的堅(jiān)持中偶然浮現(xiàn)的想法,“支撐團(tuán)隊(duì)走下去的,是一種基本判斷——臨床效果不好,一定是遞送的某個(gè)環(huán)節(jié)出了問(wèn)題。我們要做的,是找到問(wèn)題、解決問(wèn)題。”
于是,2008年剛回國(guó),申有青帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)從頭開(kāi)始,梳理包括血液循環(huán)、血管外滲、瘤內(nèi)滲透、細(xì)胞攝取、藥物釋放等在內(nèi)的全過(guò)程,基于其中發(fā)現(xiàn),提出全新設(shè)想——
設(shè)計(jì)一種帶正電的新型聚合物-藥物偶聯(lián)物,讓負(fù)電性的腫瘤細(xì)胞主動(dòng)將它“吞”下再“吐”出。如此一來(lái),原本被動(dòng)等待的腫瘤細(xì)胞被激活,不僅主動(dòng)從血液中“抓取”遞藥系統(tǒng),還將藥物“分享”給周?chē)[瘤細(xì)胞,從而實(shí)現(xiàn)更全面的清除。同時(shí),利用γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶在“癌王”胰腺癌中高表達(dá)的特點(diǎn),合成酶響應(yīng)性高分子聚合物——它在血液中呈電中性或電負(fù)性,一旦進(jìn)入腫瘤微環(huán)境迅速轉(zhuǎn)變?yōu)檎娦?,以促進(jìn)跨細(xì)胞快速接力“轉(zhuǎn)胞運(yùn)”。
步步突圍,申有青最終總結(jié)一套腫瘤主動(dòng)“索取”藥物的新機(jī)制,一舉攻克“血管出不來(lái)”和“瘤內(nèi)進(jìn)不去”兩大難題。“高分子遞藥載體的構(gòu)筑與功能調(diào)控研究”項(xiàng)目,也因此榮獲2023年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
如今已是浙江大學(xué)求是特聘教授的周珠賢清晰記得,15年間,不斷成功、失敗,如此循環(huán)往復(fù),最終收獲時(shí)那份難以言表的喜悅。但他隨即否認(rèn)記者提出的“運(yùn)氣好”的說(shuō)法:“這是一次嚴(yán)密邏輯的勝利,是積累到一定程度的水到渠成?!?/span>

申有青(右)在實(shí)驗(yàn)室。 記者 徐文迪 彭鵬 錢(qián)璐斌 攝
與其想,不如做
早八晚十二,是申有青的工作常態(tài)。相比白天,夜晚是他一天中更喜歡的時(shí)刻。忙完各種瑣事,當(dāng)周遭安靜下來(lái),感官變得敏銳,頭腦和思路也會(huì)變得清晰。他的同事和學(xué)生都知道,申老師常常晚上10點(diǎn)還待在實(shí)驗(yàn)室,“一天起碼工作14到16小時(shí),這并不夸張?!?/span>
探索性研究,如一場(chǎng)“摸黑前行”的冒險(xiǎn)。對(duì)此,申有青相信“寧拙毋巧,寧樸毋華”。他舉了個(gè)例子,前面有100條路。有的人運(yùn)氣好,第一次就試出來(lái)了。但更大的可能是試了99條路,沒(méi)有一條成的?!斑@時(shí),我們要做的,是收起亂七八糟的想法,埋頭苦干嘗試完最后一條路。與其想,不如做。”
在他看來(lái),科學(xué)的突破少有“尤里卡時(shí)刻”的靈光一現(xiàn),而是依賴(lài)科學(xué)家的不斷成長(zhǎng),部分借鑒前人,部分源于對(duì)問(wèn)題的長(zhǎng)久思考。難題一旦迎刃而解,那種快感更令人上癮,而且是一輩子的癮。
翻開(kāi)申有青的履歷:生于山東普通農(nóng)家,1987年考上浙江大學(xué)化學(xué)系;1991年免試進(jìn)入高分子科學(xué)與工程學(xué)系,師從沈之荃院士,次年破格直博;僅4年時(shí)間提前畢業(yè),博士論文還斬獲首屆“全國(guó)百篇優(yōu)秀博士論文”——同期獲獎(jiǎng)?wù)咧校环堈?、尚小明等各個(gè)行業(yè)的佼佼者;1997年出國(guó)讀博,2007年破格晉升為美國(guó)懷俄明大學(xué)副教授并被授予終身職位……
鮮有人知的是,這份漂亮的學(xué)術(shù)履歷,藏著少年的狠勁。16歲考入莒縣第一中學(xué),他的英語(yǔ)離及格還差1分。之后其分?jǐn)?shù)就突飛猛進(jìn),靠的不是所謂“天分”,而是把英文課本“啃”得倒背如流;在杭求學(xué)的8年,當(dāng)同伴相約逛西湖,他總回答“沒(méi)空”,時(shí)間被讀書(shū)和實(shí)驗(yàn)擠滿(mǎn)——如今已泛黃的圖書(shū)館借閱卡上,密密麻麻戳了378枚印。
“學(xué)習(xí)的確是很辛苦的,但探索未知的樂(lè)趣足以抵消所有的疲憊。良好的學(xué)習(xí)習(xí)慣,是通往成功的關(guān)鍵鑰匙?!敝v起這些往事,申有青一直帶著笑。他說(shuō),艱苦的時(shí)刻也滿(mǎn)是犒賞:“當(dāng)時(shí)條件不好,化學(xué)藥品很多都得從頭合成。”但事實(shí)證明,原始命題往往迷人——研究的樂(lè)趣,很大一部分來(lái)自由不知到知?!拔覀儚脑搭^開(kāi)始,一點(diǎn)點(diǎn)去發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)的每一點(diǎn),都可能是將來(lái)別人繼續(xù)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ),就這樣滾雪球似的,推著科學(xué)向前?!?/span>
申有青對(duì)科學(xué)最初的想象,來(lái)自“中學(xué)老師頗幽默地上課”。他的高中化學(xué)老師王明臣至今記得,這個(gè)少年總有問(wèn)不完的“為什么”,比如反應(yīng)里,舊分子怎么破?新分子又怎么合?高考填志愿時(shí),他帶著滿(mǎn)肚子的好奇,把所有選項(xiàng)都寫(xiě)上了化學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)。
周珠賢也說(shuō),申老師對(duì)科研是真喜歡:“每篇學(xué)生的論文,他都會(huì)帶著極大的興趣去讀?!鼻瓣囎樱瑐z人湊一起修改PPT,一改就是整整5小時(shí),“越聊越通透,有種酣暢感”。
申有青很享受這樣的純粹和遼闊。偶爾他還會(huì)和學(xué)生開(kāi)玩笑:“等你們當(dāng)大老板了,一定記得提攜我。你們操心經(jīng)費(fèi),我就專(zhuān)注研究,過(guò)上理想中的科研生活?!?/span>
從“1到N”的新章節(jié)
步入2026年,申有青的計(jì)劃表上,在追求從“0到1”的原始創(chuàng)新外,從“1到N”的轉(zhuǎn)化新章節(jié)也已打開(kāi)。
他坦言,自己并不熱衷于參加那些洋溢著“希望”的學(xué)術(shù)大會(huì)——臺(tái)上,新的實(shí)驗(yàn)、新的發(fā)現(xiàn)、新的假說(shuō)不斷涌現(xiàn),描繪出無(wú)限可能;臺(tái)下,每個(gè)領(lǐng)域都有海量論文發(fā)表,提供著令人振奮的數(shù)據(jù)。人們帶著對(duì)疾病日益深刻的認(rèn)知離開(kāi)時(shí),會(huì)場(chǎng)總彌漫著一種“人類(lèi)即將戰(zhàn)勝疾病”的樂(lè)觀。
然而,在癌癥等諸多“不治之癥”的現(xiàn)實(shí)面前,真正的關(guān)鍵詞往往是“困境”和“無(wú)法實(shí)現(xiàn)”。一份行業(yè)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示:整個(gè)制藥行業(yè)的平均成藥率僅為4.1%。
正是這種反差,驅(qū)動(dòng)著申有青去尋找更貼近臨床、更能解決問(wèn)題的科研路徑。畢竟,科學(xué)研究的終點(diǎn),是服務(wù)于人。而疾病,是人類(lèi)最古老的困局。根據(jù)國(guó)家癌癥中心最新數(shù)據(jù),目前仍有60%~70%的癌癥無(wú)法進(jìn)行靶向治療。
“落地”,是團(tuán)隊(duì)成員最常從申有青口中聽(tīng)到的詞。團(tuán)隊(duì)的每一位成員都清楚:“不能停留在發(fā)文章,一定要落地,一定要在現(xiàn)實(shí)場(chǎng)景中應(yīng)用。”
于是,團(tuán)隊(duì)的前沿探索持續(xù)拓展:2011年,面對(duì)規(guī)模制備效率低的問(wèn)題,他們發(fā)明專(zhuān)利簡(jiǎn)化方法,將第五代聚酯樹(shù)狀高分子的合成時(shí)間從一個(gè)月縮短至一天以?xún)?nèi);基于前期研究發(fā)現(xiàn)的一種兩性離子聚合物OP,又目睹身邊糖尿病患者頻繁扎針之苦,他們想:“OP是否也能高效滲透皮膚組織,遞送胰島素?”2025年11月,團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志刊登突破性成果——首創(chuàng)具有高效皮膚滲透性的高分子載體,實(shí)現(xiàn)胰島素的無(wú)創(chuàng)透皮遞送,為全球數(shù)億糖尿病患者帶去“告別針頭”的新希望。“目前,該體系已成功拓展至利拉魯肽、司美格魯肽、治療性蛋白等多類(lèi)物質(zhì)的遞送。相關(guān)技術(shù)已轉(zhuǎn)讓給企業(yè),正穩(wěn)步推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化?!眻F(tuán)隊(duì)成員補(bǔ)充道。
“腫瘤靶向遞藥”外,團(tuán)隊(duì)也將目光投向醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域?!坝跋窦夹g(shù)的精準(zhǔn)度,如CT、超聲,直接關(guān)系到精準(zhǔn)醫(yī)療的水平,而影像探針材料是影響成像能力的關(guān)鍵?!鄙暧星嘀赋觯鞍l(fā)展高靈敏、高特異性的生物材料至關(guān)重要,這也是我們的重點(diǎn)方向?!眻F(tuán)隊(duì)致力于構(gòu)建靶向于腫瘤微環(huán)境的造影劑輸送系統(tǒng),以期實(shí)現(xiàn)對(duì)微小腫瘤的早期檢測(cè)和惡性程度判斷。
推動(dòng)此類(lèi)前沿研究走向臨床,離不開(kāi)深度的多學(xué)科交叉。為此,2021年起,申有青團(tuán)隊(duì)以“全省智能生物材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”為依托,集臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、藥學(xué)協(xié)同創(chuàng)新,以臨床需求直接驅(qū)動(dòng)研發(fā)。
申有青深知,從實(shí)驗(yàn)室的突破到真正惠及患者,并無(wú)“捷徑”可走?!澳[瘤遠(yuǎn)比我們想象的‘聰明’,總會(huì)不斷變換方式抵抗各種治療手段。我們依然在這條道路上,持續(xù)與它斗爭(zhēng)?!?/span>
這讓人聯(lián)想起浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院院牌上銘刻的“馬丁-侯(虞鈞)”方程——精確的模型與對(duì)物質(zhì)本質(zhì)的洞察,是解決復(fù)雜工程問(wèn)題的起點(diǎn)。
世界縱有萬(wàn)千變化,終究回歸基本的元素與分子??茖W(xué)家們心無(wú)旁騖、孜孜以求的核心動(dòng)力,或許正來(lái)自于問(wèn)題被破解時(shí),發(fā)現(xiàn)見(jiàn)運(yùn)行規(guī)律時(shí)的那份喜悅。

申有青(左三)和團(tuán)隊(duì)成員。 受訪(fǎng)者供圖
記者手記
順境逆境,從容前行
采訪(fǎng)申有青院士的過(guò)程中,一種感覺(jué)始終縈繞心頭:他是一位當(dāng)之無(wú)愧的創(chuàng)新者。令我意外的是,他能將如此復(fù)雜的科研工作講得如此生動(dòng)——幾乎每一個(gè)專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ),都被他巧妙地聯(lián)系到日??梢?jiàn)的事物上。然而,即便是對(duì)研究理解如此透徹的他,也同樣經(jīng)歷過(guò)瓶頸期的掙扎。
確實(shí),科研之路,本就是不斷迎難而上。在經(jīng)歷初期的知識(shí)積累與興奮探索之后,即便如申有青這樣的大家,其課題也會(huì)進(jìn)入一段“高原期”:投入大量精力,進(jìn)展卻十分緩慢——數(shù)據(jù)不再帶來(lái)驚喜,每一個(gè)看似階段性的成果,非但沒(méi)能“撥開(kāi)迷霧”,反而意味著新的、更棘手的難題接踵而至。
這種持續(xù)的挑戰(zhàn)固然令人振奮,卻也極易將人推入困局:那種付出許多卻收獲寥寥,前路在望卻步履維艱。
但面對(duì)困境,相較于退縮與空想,申有青的回答堅(jiān)定而清醒:坦然接納情緒,同時(shí)也清晰地進(jìn)行破局的嘗試。
與其獨(dú)自閉門(mén)苦思,不如多走進(jìn)實(shí)驗(yàn)室,動(dòng)手操作,與人交流。那些實(shí)驗(yàn)中曾被忽略的“不相關(guān)”發(fā)現(xiàn)、“異?!爆F(xiàn)象,或許正是突破契機(jī)——在拍攝采訪(fǎng)的間隙,申有青還就一支試劑,與團(tuán)隊(duì)忘我討論。
面對(duì)外界的紛擾與質(zhì)疑,需要撇開(kāi)一切雜音,在順境中從容前行,在困境中保持耐心與勇氣,不迷失、不放棄,只是專(zhuān)注、突破、前行。這份執(zhí)著而沉靜的力量,或許正是創(chuàng)新者身上最動(dòng)人的地方。
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