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化學(xué)加智庫
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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
正文
碳-碳鍵形成反應(yīng)是構(gòu)建藥物分子、天然產(chǎn)物及農(nóng)用化學(xué)品的關(guān)鍵合成手段。在眾多的相關(guān)反應(yīng)中，過渡金屬催化交叉偶聯(lián)（XC）與交叉親電偶聯(lián)（XEC）反應(yīng)對合成化學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。其中，Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)作為一種高效且通用的策略，能夠?qū)崿F(xiàn)鹵代物/擬鹵代物與硼酸起始原料之間碳-碳鍵的精準(zhǔn)構(gòu)建。相較于其他過渡金屬催化的偶聯(lián)體系，該反應(yīng)因硼酸底物易得、試劑操作簡便及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)勢而備受青睞?；诖?，Suzuki-Miyaura反應(yīng)在制藥工業(yè)中廣泛應(yīng)用，并已成為多種藥物分子中構(gòu)建碳-碳鍵的核心方法。目前，大多數(shù)策略依賴于傳統(tǒng)的聯(lián)芳基偶聯(lián)反應(yīng)，但脂肪族親電試劑偶聯(lián)將提供更為直接的合成路徑。例如，ALK抑制劑Ceritinib、PARP抑制劑Niraparib及cereblon配體等含氮藥物分子，當(dāng)前需通過C(sp2)?C(sp2)偶聯(lián)，再通過部分還原為相應(yīng)的飽和雜環(huán)化合物（Scheme 1a）。而直接采用取代哌啶的偶聯(lián)策略在理論上更高效，但相關(guān)反應(yīng)體系開發(fā)仍存在顯著挑戰(zhàn)（Scheme 1b）。
目前，用于C(sp2)?C(sp3)Suzuki-Miyaura反應(yīng)的方法僅限于鹵代物親電試劑（Scheme 1b）。Jarvo團(tuán)隊(duì)設(shè)想，開發(fā)一種能夠?qū)⒅敬佳苌锏?/span>C-O鍵轉(zhuǎn)化為C-C鍵的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有重要價(jià)值，尤其在后期官能團(tuán)化反應(yīng)。相較于鹵代物、胺類等其他偶聯(lián)試劑，醇類化合物在商業(yè)上也更容易獲得。然而，對于脂肪醇衍生物的XC及XEC反應(yīng)，卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。近日，美國加利福尼亞大學(xué)歐文分校Elizabeth R. Jarvo課題組報(bào)道了一種鎳催化脂肪族磺酸酯與芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 1c）。同時，通過一鍋法反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了醇類化合物的高效芳基化反應(yīng)。此外，作者還開發(fā)了使用手性鎳催化劑進(jìn)行的立體匯聚不對稱反應(yīng)，高效合成了手性α-芳基/雜芳基戊二酰亞胺衍生物（Scheme 1d）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以聯(lián)芳基甲磺酸酯1a與3-甲氧基苯硼酸作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以NiBr2(dme)（10 mol %）作為催化劑，Dtbbpy（10 mol %）作為配體，K3PO4（1.6 equiv）作為堿，NaI（10 equiv）與H2O（11 equiv）作為添加劑，在t-BuOH溶劑中60 ℃反應(yīng)24 h，可以89%的收率得到產(chǎn)物2。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，一系列四至七元環(huán)取代的甲磺酸酯，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物4-12，收率為53-76%。當(dāng)一級甲磺酸酯中含有不同電性取代的芳基、環(huán)烷基與雜環(huán)取代基，均可體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物13-17，收率為53-81%。值得注意的是，諾卜醇（18）以及含有烷基氯的石膽酸衍生物（19），均具有良好的耐受性。同時，含有苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚和吡啶取代的二級無環(huán)甲磺酸酯底物，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物20-22，收率為64-74%。帶有氘標(biāo)記的甲磺酸酯，也成功進(jìn)行偶聯(lián)（D-23和D4-24），這可能適用于藥物化學(xué)中的藥代動力學(xué)研究。其次，一系列不同電性取代的芳基硼酸與雜芳基硼酸，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物25-52，收率為37-83%。值得注意的是，一系列活性基團(tuán)，如烷氧羰基、乙?；⒓柞；?、羥基等，均與體系兼容。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
其次，作者以醇衍生物53為底物，通過甲磺?；cSuzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)的一鍋串聯(lián)反應(yīng)，可直接合成產(chǎn)物18，收率為56%，進(jìn)一步證明了可在單反應(yīng)容器中從簡單且豐富的起始底物中直接獲得多種芳基化產(chǎn)物（Scheme 3）。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
緊接著，作者還對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 4）。首先，在甲磺酸酯1的反應(yīng)中省略鹵化物，會導(dǎo)致起始原料完全回收。同時，將碘化物3置于標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，可生成芳基化產(chǎn)物，收率達(dá)84%。因此，反應(yīng)涉及原位生成烷基碘化物的過程（Scheme 4a）。其次，在鎳催化劑存在下，烷基碘化物通常經(jīng)歷氧化加成步驟，該過程通過鹵素原子轉(zhuǎn)移生成自由基中間體，導(dǎo)致二級碳中心發(fā)生立體消除結(jié)果。通過合成對映富集的甲磺酸酯(R)-54并進(jìn)行XC反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芳基化產(chǎn)物接近外消旋混合物，此現(xiàn)象與烷基自由基中間體的存在一致（Scheme 4b）。基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4c）。首先，硼酸與鎳氧中間體經(jīng)轉(zhuǎn)金屬化，生成芳基Ni(I)中間體。同時，甲磺酸酯a與NaI經(jīng)置換反應(yīng)，生成碘代烷烴b。其次，碘代物b通過XAT與Ni(I)中間體發(fā)生氧化加成，生成烷基自由基c。自由基c與Ni(II)配合物重組，生成有機(jī)鎳(III)中間體，其經(jīng)還原消除后，從而獲得目標(biāo)產(chǎn)物d。此機(jī)理與鎳催化溴代烷烴Suzuki-Miyaura偶聯(lián)中提出的鎳(I)-(III)循環(huán)機(jī)理類似。此外，涉及自由基鏈或鎳(0)催化劑氧化加成引發(fā)的路徑亦具合理性。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用4-HeptyBiOx（L1）作為手性配體時，還可實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的對映選擇性Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Scheme 5）。通過對底物范圍的擴(kuò)展時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以外消旋甲磺酸酯55為底物，一系列不同取代的芳基硼酸與雜芳基硼酸，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的手性α-芳基和雜芳基戊二酰亞胺衍生物，收率為37-79%，ee為76-88%。值得注意的是，一系列活性基團(tuán)，如烷氧羰基與鹵素，均與體系兼容。
（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)
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