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在自然體系中，細(xì)胞色素P450酶通過Fe(IV)=O中間體可實(shí)現(xiàn)烷的C–H鍵活化，但大多最終形成氧化產(chǎn)物，如醇、酮等。這是因?yàn)殍F氧物種傾向于發(fā)生“O-rebound”過程，導(dǎo)致烷基自由基迅速被氧化，難以與其他分子偶聯(lián)形成C–C鍵。如何利用酶的Fe(IV)=O強(qiáng)攫取烷的氫的能力形成烷基自由基活性中間體，同時不被氧化十分困難，因?yàn)?/strong>“O-rebound”過程的速率常數(shù)通常大于10¹⁰s^-1。

為突破這一難題，研究團(tuán)隊(duì)借鑒P450酶活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)和前期仿酶研究的工作（Science, 2021, 374, 77-81），設(shè)計(jì)了含硫仿生配體（BCMOM）與鐵配位形成活性中心，可以顯著降低高價鐵氧的電勢，從而有效抑制氧反彈路徑，使生成的烷基自由基逃逸并順利與醌類或雜芳環(huán)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)非氧化性的C–H官能團(tuán)化。

圖1. 以烷為烷基化試劑的仿生烷基化反應(yīng)過程

該反應(yīng)體系以過氧化氫為氧化劑，在乙腈/水混合溶劑中、80 ℃氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行，條件溫和。只需2當(dāng)量烷即可實(shí)現(xiàn)與1,4-萘醌、吡啶、喹啉等分子的高效偶聯(lián)。利用Fe(IV)=O自由基陽離子親電性特點(diǎn)，選擇性斷裂惰性電子密度高的C(sp3)–H鍵。反應(yīng)對底物的適應(yīng)性廣泛，涵蓋了酮類、羧酸、酯、腈、醇、胺及多種雜芳環(huán)，且在多個藥物分子及天然產(chǎn)物中間體上表現(xiàn)出良好的后期修飾能力。

圖2. 多種烷烴底物在1,4-醌C–H鍵烷基化反應(yīng)中的適用性展示

圖3. 含氮雜芳環(huán)的烷基化反應(yīng)底物范圍

除了實(shí)現(xiàn)線性分子的C–C鍵構(gòu)建外，該催化體系還可用于烷基胺與1,4-醌類底物的環(huán)化反應(yīng)，一鍋法構(gòu)建1,2,3,4-四氫喹啉、氮雜蒽酮等重要雜環(huán)結(jié)構(gòu)。該類反應(yīng)中，胺基與醌先發(fā)生反應(yīng)，隨后在氧化條件下分子內(nèi)發(fā)生碳-碳偶聯(lián)，合成路線顯著簡化。

圖4. 不同胺底物參與1,4-醌類化合物烷基化環(huán)化反應(yīng)的應(yīng)用展示

此外，作者展示了該體系在多種藥物相關(guān)結(jié)構(gòu)中的應(yīng)用，如一步構(gòu)建抗乙肝候選藥物結(jié)構(gòu)、Rhinacanthin類天然產(chǎn)物中間體等，體現(xiàn)出良好的實(shí)際合成價值。

圖5. 以較少步驟高效合成已知重要目標(biāo)分子

該研究工作展示了一種獨(dú)特的仿生鐵催化體系，不僅實(shí)現(xiàn)了對烷C–H鍵的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，還規(guī)避了傳統(tǒng)方法中對貴金屬、大量底物或苛刻條件的依賴。其策略具有良好的擴(kuò)展性和實(shí)用性，有望在藥物合成、材料修飾及天然產(chǎn)物衍生化等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。該仿生鐵催化體系，具有P450酶高效攫取烷碳-氫鍵的特性，但同時避免了被氧化，為烷實(shí)現(xiàn)多樣性的官能團(tuán)化反應(yīng)奠定了基礎(chǔ)。

這一成果近期發(fā)表在Nature Communications 上，南京師范大學(xué)韓維教授為論文通訊作者，碩士生周璐璐、蔡恒睿、博士生謝東和孫康康博士為共同第一作者。特別感謝國家自然科學(xué)基金委、江蘇省青藍(lán)工程和南京師范大學(xué)的經(jīng)費(fèi)支持。

文獻(xiàn)詳情：

Iron-catalyzed aliphatic C–H functionalization to construct carbon–carbon bonds

Lulu Zhou, Hengrui Cai, Dong Xie, Kangkang Sun, Shanmei Zhu, Mengying Guo & Wei Han

Nature Communications , 2025, 16, 4673

https://doi.org/10.1038/s41467-025-60010-1

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