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2,3-二取代吲哚作為重要的含氮雜環(huán)骨架，廣泛存在于小分子藥物及具有生物活性的天然產(chǎn)物中，作為吲哚取代衍生物中一類特殊子集，非對稱2,3-二芳基取代吲哚因其藥用價值和合成難度一直備受關(guān)注。盡管Fischer和Cacchi吲哚合成法是構(gòu)建此類骨架的常用方法，但其反應(yīng)底物需預(yù)先合成。而過渡金屬催化苯胺-炔烴環(huán)化法為合成2,3-二芳基取代吲哚提供了新思路，但仍然存在區(qū)域選擇性控制難題。因此，開發(fā)由廉價易得底物出發(fā)，無需貴金屬催化的反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)非對稱2,3-二芳基取代吲哚的精準(zhǔn)合成是一個具有重要價值的研究課題。

圖1. 前期研究工作與當(dāng)前研究工作的簡要介紹

此前，本文作者課題組報道了一種利用銅催化苯胺、芳基酮醛和親核試劑合成2,2-二取代吲哚啉-3-酮的方法。以該類Mannich反應(yīng)為基礎(chǔ)進(jìn)行延伸，作者設(shè)想引入芳基硼酸作為親核試劑來拓展反應(yīng)產(chǎn)物形式。除了基于類似三組分偶聯(lián)機(jī)制來合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3酮外（圖1a），作者還重點(diǎn)關(guān)注于胺與芳基酮醛縮合生成的α-羥基亞胺中間體I-A，因?yàn)?/span>該中間體不僅是α-亞胺醇重排的前體，也是Petasis反應(yīng)過程中的關(guān)鍵中間體。作者猜想硼-負(fù)離子復(fù)合物I-B可以攔截原反應(yīng)路徑，將轉(zhuǎn)化重新定向?yàn)?/span>2,3-二芳基取代的吲哚的合成（圖1b）。然而，這兩種經(jīng)典反應(yīng)之間的相互切換迄今尚未被報道，這主要面臨著兩個挑戰(zhàn)：一是利用分子間反應(yīng)來攔截分子內(nèi)反應(yīng)在動力學(xué)上是困難的；二是缺乏有效的策略來干預(yù)α-亞胺醇重排中的1,2-芳基遷移。作者受Cram關(guān)于苯鎓離子理論與Wagner-Meerwein重排研究的啟發(fā)，評估了遷移芳基單元上的對位取代基對遷移能力的影響。作者發(fā)現(xiàn)，對位帶有吸電子基團(tuán)的芳基中間體I-A因極性不匹配而遷移活性較低，但在與硼酸碰撞之前具有較長的壽命（圖1c），因此可以通過分子間反應(yīng)形成硼-負(fù)離子復(fù)合物，進(jìn)而再發(fā)生1,4-芳基遷移路徑生成高度取代的吲哚骨架。

圖2.底物普適性考察

作者以市售原料雙(4-甲氧基苯基)胺、4-硝基苯酮醛和苯硼酸為模型底物對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化，以20 mol% Cu(TFA)₂·xH₂O和20 mol% Co(salen)(II)為復(fù)合催化體系，在0.1 M的1,2-二氯乙烷溶液中，于80℃空氣氛圍下反應(yīng)4 h，即可以56%的收率獲得相應(yīng)的吲哚產(chǎn)物。隨后，作者對底物的適用范圍進(jìn)行了考察（圖2）。連有供電子/鹵素基團(tuán)的芳基硼酸表現(xiàn)出良好的反應(yīng)活性，能以中等至較高收率獲得目標(biāo)產(chǎn)物。缺電子芳基硼酸收率較低。此外，反應(yīng)體系也適用于含有雜芳環(huán)、空間位阻較大的多芳環(huán)以及乙烯基取代的芳基硼酸。相較于硼酸，芳胺與芳基酮醛的底物范圍較為受限。二芳胺的芳基取代基中至少需含一個給電子基團(tuán)才能獲得較高產(chǎn)率。而只有苯環(huán)對位帶有硝基的芳基酮醛才能有效參與轉(zhuǎn)化。

圖3.反應(yīng)機(jī)理研究

為了進(jìn)一步驗(yàn)證猜想，作者進(jìn)行了一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)（圖3）。首先，作者通過控制實(shí)驗(yàn)表明化合物6和7不是轉(zhuǎn)化過程的關(guān)鍵中間體（圖3A）。隨后，通過¹¹B NMR波譜實(shí)驗(yàn)觀測到明顯的高場位移現(xiàn)象，證實(shí)體系中生成了四配位硼復(fù)合物（圖3B）。紫外可見吸收光譜分析表明（圖3D），多米諾反應(yīng)的順利進(jìn)行不是通過形成EDA復(fù)合物加速了Petasis反應(yīng)。為進(jìn)一步闡明機(jī)理，作者進(jìn)行了EPR實(shí)驗(yàn)。譜圖明顯的信號峰表明反應(yīng)可能涉及自由基過程（圖3C）。而碘量法光譜測定證實(shí)反應(yīng)中鈷催化劑會生成H₂O₂（圖3E）。DFT計(jì)算表明，去質(zhì)子化羥基形成硼酸鹽復(fù)合物的過程比未去質(zhì)子化路徑能量低36.9 kcal/mol（圖4）。而不帶硝基的芳環(huán)遷移單元的遷移能力相比對位含有硝基的芳環(huán)的遷移能力高了近40倍（圖5）。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和相關(guān)文獻(xiàn)的支撐，作者提出了一個可能的反應(yīng)機(jī)理（圖3F）：體系中銅鹽通過與鄰位二羰基配位來激活底物進(jìn)一步縮合，鈷-氧協(xié)同作用產(chǎn)生的堿促進(jìn)了中間體I-A的去質(zhì)子化，從而加速了脫質(zhì)子后的中間體與硼酸反應(yīng)生成硼酸鹽復(fù)合物I-B。復(fù)合物I-B經(jīng)1,4-芳基遷移及β-消除得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖4. DFT計(jì)算：去質(zhì)子化的促進(jìn)作用 

圖5. DFT計(jì)算：遷移能力對比

圖6. 改進(jìn)條件下合成2,2-二芳基取代吲哚啉-3-酮

基于對反應(yīng)機(jī)理的理解，作者還嘗試采用不含強(qiáng)吸電子基團(tuán)的芳基酮醛進(jìn)行反應(yīng)。在相同的反應(yīng)條件下，不加入Co(salen)(II)，即可成功合成2,2-二芳基取代的吲哚啉-3-酮（圖6）。

綜上所述，向嘉辰和吳安心團(tuán)隊(duì)合作報道了一種區(qū)域選擇性合成非對稱2,3-二芳基取代吲哚的方法。該反應(yīng)使用三種易得的線性底物：胺、芳基酮醛和硼酸，在Cu(II)、Co(II)和空氣的氛圍下完成轉(zhuǎn)化。該方法操作簡便，適用于一系列含雜芳環(huán)、空間位阻多芳環(huán)以及乙烯基取代的硼酸。文獻(xiàn)調(diào)研顯示，這是第一例利用Petasis反應(yīng)來構(gòu)筑吲哚環(huán)系的案例，同時實(shí)現(xiàn)了罕見的芳基-芳基鍵形成，為這一經(jīng)典反應(yīng)拓展了新的應(yīng)用場景。此外，作者設(shè)計(jì)的通過分子間反應(yīng)來攔截分子內(nèi)重排的策略不僅為合成其他具有重要價值的目標(biāo)分子提供新思路，也有望從新的視角擴(kuò)展經(jīng)典重排反應(yīng)的應(yīng)用場景。

該工作以“Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles”為題發(fā)表于Communications Chemistry（DOI: 10.1038/s42004-025-01528-9）。第一作者為東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院2022級碩士研究生?；勖?/span>，通訊作者為東南大學(xué)向嘉辰副教授和華中師范大學(xué)吳安心教授。該研究工作得到了國家自然科學(xué)基金的大力支持。

文獻(xiàn)詳情：

Intercepting an avoided α-iminol rearrangement with a Petasis reaction for the synthesis of 2,3-diaryl substituted indoles 

Hui-Min Zhu, Tong Lei, Zhi-Xin Liao, Jia-Chen Xiang & An-Xin Wu 

Communications Chemistry volume，2025

https://doi.org/10.1038/s42004-025-01528-9

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