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在藥物研發(fā)領域，喹啉及其衍生物是許多抗瘧疾、抗癌藥物的核心結構。然而，傳統(tǒng)化學修飾通常僅能針對喹啉的側鏈或官能團進行局部改造，若要直接“裁剪”或“重組”其骨架結構，往往需要多步繁瑣反應，且難以靈活控制產(chǎn)物的多樣性。如何通過簡單方法實現(xiàn)喹啉骨架的可切換、高選擇性編輯，一直是化學家面臨的挑戰(zhàn)。當前，雖有方法可通過選擇性插入、刪除或轉化原子提升分子核心結構多樣性，但常需依賴不同獨立策略及特定底物修飾產(chǎn)物核心，限制了在結構-活性關系研究中的廣泛應用。

本研究聚焦于打造藥物庫構建的 “模塊化工具箱”，具有以下顯著特點：

1. 通過簡單改變酸堿條件，一鍋法精準合成不同骨架結構。相比傳統(tǒng)多步、復雜條件的合成方式，該方法簡化了操作，節(jié)約時間與成本，有效提升藥物相關分子的合成效率。

2. 基于同一底物，即可衍生出線性、環(huán)狀、平面及立體等多種結構的化合物，為藥物篩選提供豐富候選分子，有助于研發(fā)人員尋找潛在藥物。

3.喹啉骨架的可編輯能力，有利于相關藥物分子的結構優(yōu)化，加速藥物研發(fā)進程。

4.該技術為復雜藥物分子設計開辟新途徑，未來有望拓展至其他含氮雜環(huán)的骨架編輯。

上海交大吳華課題組聚焦于重排化學研究，前期開發(fā)了“催化不對稱環(huán)化重排”策略，實現(xiàn)了一系列手性含氮雜環(huán)的高效構建 (ACIE, 2023, 62, e202217954; ACIE, 2023, 62, e202313797; ACIE, 2024, 63, e20231718; Adv. Sci., 2024, 11, 2402532; JACS, 2024, 146, 26387)。近日，該小組成功將雙組分/多組分環(huán)化重排策略，從雜環(huán)構建拓展至雜環(huán)編輯領域，實現(xiàn)了基于相同底物和關鍵中間體，“手術刀式”的精準發(fā)散性合成。該方法利用簡單易得的喹啉氮氧化物、丁炔二酸酯和水作為反應物，通過環(huán)化和連續(xù)重排過程，生成五元至七元雜環(huán)以及線性化合物四種不同類型的分子骨架。這一策略不僅能夠高效地構建分子復雜性和多樣性，還能通過簡單的反應條件切換實現(xiàn)不同的產(chǎn)物骨架（圖1）。

圖1. 研究背景和反應設計 

圖2. 喹啉骨架編輯為吲哚的底物范圍 

首先，作者以2-苯基喹啉氮氧化合物和丁炔酸二甲酯作為模板底物，通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)Br?nsted 酸對中間體 2-取代吲哚啉的生成至關重要。

圖3. 喹啉骨架編輯為2-烯基苯胺的底物范圍

當使用二苯基磷酸作為催化劑時，于 1,2-二氯乙烷（DCE）中，在 60 °C的溫度下反應 12 小時，以89%收率生成2-取代吲哚啉。隨后研究表示，在一鍋法中添加三氯乙酸，高效脫去2-取代吲哚啉的側鏈，可生成N-?；胚?。在得到最優(yōu)的反應條件后，作者對此轉化的底物兼容性進行了考察（圖2）。結果顯示喹啉2-位上不同官能團化（如苯基、雜芳基、烯基、烷基等）的底物均能實現(xiàn)這一轉化，以良好的產(chǎn)率得到所需的N-酰基吲哚(1-18)。同時，喹啉氮氧化合物3位及5位至8位的缺電子取代基(F、Cl、Br、NO2)和富電子取代基(Me、OMe)都能很好地兼容，以優(yōu)異的收率得到相應的產(chǎn)物。此外，這種轉化還能夠耐受多種藥物化學中常見的官能團，例如氨基甲酸酯(NHBoc)(24)、三異丙基甲硅烷氧基(OTIPS)(27)、甲苯磺酰氧基(OTs)(28)。作者還展示了該方法在藥物分子后期修飾中的應用潛力。通過簡單的一步反應，該方法可以將解毒喹、替利喹諾、布洛芬、丙磺舒、萘普生、阿司匹林和吉非羅齊等藥物衍生物中的喹啉骨架部分轉化為相應的吲哚衍生物。這一方法不僅操作簡單，而且對空氣和水分不敏感，具有廣泛的底物適用性和良好的官能團兼容性。 

圖4. 喹啉骨架編輯異喹啉酮的底物范圍 

圖5. 喹啉對映選擇性催化骨架編輯制備苯并氮雜?的底物范圍 

實現(xiàn)從喹啉環(huán)到吲哚環(huán)的轉化后，作者進一步研究發(fā)現(xiàn)，在一鍋法中加入甲醇和三乙胺，可以實現(xiàn)喹啉到2-烯基苯胺的合成（圖3）。這種線性化合物是構建各種重要雜環(huán)(如吲哚、喹啉)的前體。緊接著作者對喹啉N-氧化物普適性進行了考察，結果表明該方法具有廣泛的底物適用性。含有不同位置不同電性取代基（如電子供體和電子受體基團）的喹啉N-氧化物均能順利參與反應，生成相應的2-烯基苯胺。

接下來，作者研究了將喹啉骨架編輯成更復雜的苯并雜環(huán)。在2.0當量DDQ存在下，原位形成的2-取代吲哚進一步經(jīng)歷自由基環(huán)化過程，生成天然產(chǎn)物類似物異喹啉酮（圖4）。

圖6. 反應機理研究

盡管骨架編輯領域已取得一定進展，但不對稱的單原子骨架編輯卻少見報道。作者進行條件篩選后發(fā)現(xiàn)，使用BINOL骨架磷酸HA*作為催化劑，可以實現(xiàn)了喹啉骨架到苯并氮雜?的不對稱編輯（圖5）。該反應的對映選擇性源自手性磷酸催化的苯并氮雜?類化合物與水的動力學拆分過程，并且副產(chǎn)物 2-取代吲哚啉的生成是導致產(chǎn)物產(chǎn)率中等的原因。

在機理研究過程中，作者使用了 H?¹⁸O作為示蹤劑，有力地證明了水是以分子間作用的方式參與到反應之中（圖6）。在反應中，首先通過喹啉N-氧化物與二烷基乙炔二羧酸酯的[3+2]環(huán)化/[3,5]-σ重排/環(huán)擴張級聯(lián)反應生成苯并氮雜?中間體。隨后，苯并氮雜?與水在布朗斯特斯酸催化下發(fā)生半縮醛化/逆Mannich/aza-Michael加成反應，生成2-取代吲哚啉。進一步的反應步驟包括通過三氯乙酸促進的離去反應生成吲哚，通過三乙胺促進的環(huán)開裂生成2-烯基苯胺，以及通過DDQ促進的自由基環(huán)化生成異喹啉酮。