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吲哚噁唑環(huán)存在于多種天然產(chǎn)物及其化學衍生物的結構中，含有該藥效團的化合物普遍顯示出優(yōu)異的生物學和藥學活性，如抗腫瘤、抗腸道病毒、抗血栓形成、抗癲癇、抗植物病毒、抗植物致病真菌、抗農(nóng)業(yè)害蟲、除草等，在疾病治療和農(nóng)業(yè)保護等領域均具有重要的應用價值。作為一類廣泛被重視和關注的藥效團，雖然噁唑啉環(huán)或噁唑環(huán)在天然產(chǎn)物中的多樣化生物合成方式被廣泛報道，然而除了假單胞菌來源的labradorins（Angew. Chem. Int. Ed.，2021）以外，大多數(shù)吲哚噁唑類化合物的生物合成方式仍然尚未闡明，很大限制了人們對吲哚噁唑生物合成方式的科學認知，并成為該類化合物走向綠色規(guī)?；瘧玫囊粋€關鍵瓶頸問題。Pimprinines類化合物是鏈霉菌代謝產(chǎn)生的一類結構多樣并且生物活性顯著的吲哚噁唑生物堿，然而其生物合成機制一直懸而未決。該團隊通過同位素標記、生物信息學分析、基因組挖掘、基因簇異源表達、基因敲除與回補以及前體的體內生物轉化與定量檢測等多種策略，成功定位到鏈霉菌NZY3中pimprinines生物合成基因簇。通過蛋白表達純化、酶功能的生物化學表征、產(chǎn)物有機結構波譜解析、體外一鍋法等多種策略，闡明了PimB是一種新型的PLP依賴的色氨酸消旋酶催化D-色氨酸的形成，扮演了合成途徑“守門人”的角色，PimA是一種特殊的D-色氨酸-N-酰基轉移酶，而PimC是目前唯一一種催化N-?；?D-色氨酸產(chǎn)生吲哚噁唑藥效團的α-酮戊二酸/FeII依賴的雙加氧酶，揭示出一條前所未見的D-構型底物順次導向的精準分子裝配線。與假單胞菌不同，這種以D型氨基酸作為途徑開關的方式體現(xiàn)了鏈霉菌次級代謝調控的復雜性和精密性。進一步，通過PimC關鍵殘基的點突變與生化表征、同位素標記與質譜追蹤等技術手段，該研究證實吲哚噁唑環(huán)的形成采用一種自由基重排與環(huán)縮合的方式發(fā)生，同時伴隨著脫水和脫羧基反應。此外，PimC還可以通過經(jīng)典的“羥基回彈”機制或“β正離子”機制，產(chǎn)生含有反式雙鍵的代謝副產(chǎn)物，顯示出催化功能的多樣化。鑒于pimprinines重要的醫(yī)用和農(nóng)用價值，該研究不僅為吲哚噁唑類天然產(chǎn)物的生物合成機制研究提供新的科學理論見解，也為進一步深入開展該類高附加值生物堿的合成生物學研究提供了新穎的酶工具元件，為實現(xiàn)pimprinines及其類似物的大規(guī)模生產(chǎn)奠定了堅實的理論和物質基礎。

該研究的實施得到了國家自然科學基金和陜西省科技創(chuàng)新團隊等多個項目資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c01705