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Nature：絕！從兩個高張力物種合成雙環(huán)[2.1.1]己烷
來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2025-02-16
導(dǎo)讀：近日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合報道了在溫和條件下，通過簡單操作構(gòu)建重要分子骨架雙環(huán)[2.1.1]己烷結(jié)構(gòu)。該轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機理涉及兩種高張力片段的非常規(guī)偶聯(lián)：即瞬時生成的環(huán)狀聯(lián)烯和雙環(huán)[1.1.0]丁烷的偶聯(lián)。該反應(yīng)是通過雙自由基途徑進行的σ-鍵插入反應(yīng)。然而，與需要外部條件才能生成自由基物種不同的是，該反應(yīng)的活性源于反應(yīng)物本身所固有的雙自由基特性，即源于每個反應(yīng)物的嚴重幾何扭曲。此研究提供了一種獲取具有藥物發(fā)現(xiàn)價值的官能化雙環(huán)[2.1.1]己烷的途徑，揭示了如何利用反應(yīng)物的幾何扭曲來實現(xiàn)不常見的反應(yīng)模式。文章鏈接DOI：10.1038/s41586-025-08745-1。
（圖片來源：Nature）
新型合成方法的發(fā)展對于新藥的發(fā)現(xiàn)具有及其重要的推動作用。特別是那些能夠高效合成芳香化合物類似物（如芳環(huán)的飽和生物電子等排體）的方法，已成為高度追捧的研究方向。這類生物電子等排體的引入通常能夠改善藥物的類藥性，并呈現(xiàn)了一個新興的研究領(lǐng)域。最近，美國加州大學(xué)洛杉磯分校Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合報道了一種構(gòu)建雙環(huán)[2.1.1]己烷骨架的新方法。其通過瞬時生成的環(huán)狀聯(lián)烯和雙環(huán)[1.1.0]丁烷這兩種高張力片段的非常規(guī)偶聯(lián)，在溫和的反應(yīng)條件下通過σ-鍵插入反應(yīng)實現(xiàn)了雙環(huán)[2.1.1]己烷的構(gòu)建（Fig. 1）。歡迎下載化學(xué)加APP到手機桌面，合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺。
首先，作者考察了各反應(yīng)物的基態(tài)結(jié)構(gòu)。Fig. 2a展示了環(huán)聯(lián)烯14與簡單線狀烯烴13的對比分析。將線狀烯烴單元限制在六元環(huán)中會產(chǎn)生約30 kcal/mol的張力能。此外，作者通過DFT計算對14的結(jié)構(gòu)進行了幾何優(yōu)化，并分析了其中存在的三種不同類型的幾何扭曲。在同一個化合物中同時存在這三種幾何扭曲是很罕見的，這使得張力環(huán)聯(lián)烯具有高度的反應(yīng)活性。Fig. 2b展示了雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCB）16中的張力和幾何扭曲。將飽和骨架限制在BCB的小而剛性的環(huán)系中，會產(chǎn)生約64 kcal/mol的高張力能。值得注意的是，盡管環(huán)聯(lián)烯的張力能低于BCB，但它們是瞬態(tài)物種，而BCB通常可以分離得到。BCB的張力能比兩個環(huán)丙烷的張力能之和高出約10 kcal/mol。接下來，作者以環(huán)聯(lián)烯前體17和BCB 18作為模板底物對此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)條件進行了考察（Fig. 2c）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當使用17 (1 equiv.), 18 (3.0 equiv.), CsF (5.0 equiv.), Bu4NBr (1 equiv.), 在DME (0.2 M)中23 oC反應(yīng)16 h可以以98%的核磁產(chǎn)率得到雙環(huán)[2.1.1]己烷（BCH）產(chǎn)物19（entry 9）。
在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者分別對BCBs（Fig. 3）和環(huán)聯(lián)烯片段（Fig. 4）的底物范圍進行了考察。實驗結(jié)果表明，單取代和二取代的BCBs以及碳環(huán)和雜環(huán)聯(lián)烯均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以56-96%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的BCH產(chǎn)物。整體來講，F(xiàn)ig. 3和Fig. 4的結(jié)果共同展示了兩類張力化合物（瞬時生成的環(huán)聯(lián)烯和張力雙環(huán)[1.1.0]丁烷）之間的高效偶聯(lián)。值得注意的是，這些反應(yīng)僅需在室溫下進行，且無需外部刺激（如高溫、路易斯酸、光照、自由基引發(fā)劑或單電子氧化劑/還原劑），并且在反應(yīng)過程中未發(fā)生分解或二聚現(xiàn)象。一般而言，BCB環(huán)連接處需要帶有吸電子基團或芳香取代基，以確保反應(yīng)高效進行。作者推測，這些取代基對于促進BCB的C-C鍵斷裂以及通過共振穩(wěn)定生成的自由基中間體至關(guān)重要。另一方面，BCB上的烷基取代基則不耐受，這些實驗現(xiàn)象的原因有待進一步研究。此反應(yīng)具有一定的區(qū)域選擇性，能夠生成多取代的（BCH）產(chǎn)物，此類產(chǎn)物非常適合進一步的官能團修飾，從而為合成化學(xué)提供了一種有價值的新工具。
（圖片來源：Nature）
最后，作者通過計算對雙自由基特性和活性進行了分析（Fig. 5）。作者對14和21的σ-鍵插入反應(yīng)的最低能量路徑上的所有物種進行了雙自由基特性計算（Fig. 5a）。兩種反應(yīng)物在基態(tài)下均顯示出顯著的雙自由基特性（分別為14%和6%）。這種雙自由基特性被認為至關(guān)重要，因為在此反應(yīng)條件下，用具有較低雙自由基特性的物種替代任一反應(yīng)物均無法實現(xiàn)有效的偶聯(lián)（例如，用非活化的聯(lián)烯或線性聯(lián)烯替代環(huán)狀聯(lián)烯，或用環(huán)丙烷或環(huán)丁烷替代BCB片段）。作者推測，反應(yīng)物的雙自由基特性有助于后續(xù)的低過渡態(tài)能壘，其中聯(lián)烯破壞了張力的σ-鍵。因此，早期的過渡態(tài)TS1a具有16%的雙自由基特性。隨后的雙自由基中間體71則具有100%的雙自由基特性。為了進一步分析TS1a的特性，作者使用CASSCF(6,6)/CASPT2/cc-pVDZ單點能量計算對導(dǎo)致片段偶聯(lián)的反應(yīng)第一步進行了畸變/相互作用-活化應(yīng)變（DIAS）分析（Fig. 5b）。由于兩種反應(yīng)物均具有高度張力特性，作者發(fā)現(xiàn)形成早期過渡態(tài)TS1a所需的畸變能量極低。因此，盡管這一早期過渡態(tài)的相互作用能相對較小，但較低的畸變能量貢獻了整體較低的動力學(xué)能壘（ΔE? = 1.3 kcal/mol）。與非畸變的類似物相比，兩種反應(yīng)物顯著的雙自由基特性降低了π-鍵（環(huán)狀聯(lián)烯）或σ-鍵（BCB）的鍵能。此外，作者研究了反應(yīng)片段14和21雙自由基特性的變化，并分別考察了它們單獨及共同的變化（Fig. 5c）。與DIAS分析中觀察到的低畸變能量一致，環(huán)狀聯(lián)烯和BCB片段的雙自由基特性在過渡態(tài)TS1a之前變化較小，但在過渡態(tài)之后隨反應(yīng)進行而迅速增加。底物中的張力誘導(dǎo)了雙自由基行為，包括由于低鍵能導(dǎo)致的低畸變能量。一旦在過渡態(tài)中出現(xiàn)了顯著的雙自由基特性，沿能量表面消除張力能并形成穩(wěn)定的雙自由基結(jié)構(gòu)將不再存在能壘。此外，作者還通過計算得到的HONO和LUNO形狀進一步揭示了TS1a的特性。由于TS1a是一個非常早期的過渡態(tài)，BCB和環(huán)狀聯(lián)烯片段的畸變極小，TS1a的HONO在形狀上與BCB和環(huán)聯(lián)烯的雙自由基基態(tài)的HONO相似。計算得到的TS1a的LUNO顯示了中心烯碳與未取代BCB碳之間逐漸增強的σ-鍵特性。為了更好地理解環(huán)狀聯(lián)烯高雙自由基特性的起源，作者通過逐步添加金字塔化、彎曲和扭轉(zhuǎn)畸變，系統(tǒng)地將線性聯(lián)烯74限制為環(huán)狀聯(lián)烯的幾何結(jié)構(gòu)（Fig. 5d）?？傮w而言，彎曲是導(dǎo)致環(huán)狀聯(lián)烯局部雙自由基特性的主要幾何畸變。對幾何畸變和雙自由基特性的這種理解有望為未來設(shè)計雙自由基反應(yīng)物提供指導(dǎo)。Neil K. Garg課題組與K. N. Houk課題組聯(lián)合發(fā)展了一種由兩類張力化合物參與的片段偶聯(lián)反應(yīng)：張力環(huán)狀聯(lián)烯（約30 kcal/mol的張力能）和雙環(huán)[1.1.0]丁烷（約60 kcal/mol的張力能）。盡管兩種張力中間體之間的反應(yīng)并不常見，但這一新轉(zhuǎn)化反應(yīng)在無外部刺激的條件下于室溫高效進行，這歸因于每種反應(yīng)物中存在的顯著幾何畸變。幾何畸變的具體影響體現(xiàn)在兩個方面：a）畸變導(dǎo)致每種反應(yīng)物具有少量的雙自由基特性，使其成為能夠參與非常規(guī)反應(yīng)的雙自由基體；b）反應(yīng)物的幾何畸變使得目標σ-鍵的插入反應(yīng)具有較低的動力學(xué)能壘，因為反應(yīng)物在幾何結(jié)構(gòu)上已預(yù)先向過渡態(tài)靠近。此研究提供了一種獲取官能化雙環(huán)[2.1.1]己烷的方法，且這些化合物可以作為芳環(huán)生物電子等排體在藥物發(fā)現(xiàn)中具有重要價值。文獻詳情：
σ-Bond insertion reactions of two strained diradicaloids.Arismel Tena Meza, Christina A. Rivera, Huiling Shao, Andrew V. Kelleghan, K. N. Houk* & Neil K. Garg*.https://doi.org/10.1038/s41586-025-08745-1
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