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暨南大學(xué)葉文才/王磊/程民井團(tuán)隊(duì)Angew:基于光催化重排策略合成氧雜蒽類天然化合物

來源:暨南大學(xué)      2025-02-06
導(dǎo)讀:長(zhǎng)期以來,高度官能團(tuán)化的氧雜蒽類化合物因其顯著的生物活性和潛在的藥物應(yīng)用前景而引起廣泛關(guān)注。然而,由于其復(fù)雜的環(huán)系結(jié)構(gòu)、多手性中心及高氧化態(tài),合成該類化合物面臨諸多挑戰(zhàn)?,F(xiàn)有的合成方法通常局限于特定底物或存在消旋化等問題,在很大程度上限制了其在活性天然產(chǎn)物合成中的應(yīng)用(圖1)。因此,亟需開發(fā)具新穎反應(yīng)機(jī)制的合成方法。

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圖1. 天然高度官能團(tuán)化氧雜蒽類化合物及其類似物的合成路徑與挑戰(zhàn)

為了解決以上難題,暨南大學(xué)葉文才教授、王磊研究員、程民井副研究員在前期分離、鑒定及仿生合成螺環(huán)天然產(chǎn)物myrtuspirone A的工作啟發(fā)下(Org. Lett.201921, 1583?1587),提出了一種基于該類螺環(huán)化合物為底物的光催化骨架重排策略(圖2),并成功應(yīng)用于復(fù)雜氧雜蒽類天然產(chǎn)物myrtucomvalones E-F的首次不對(duì)稱合成。該策略具有高度化學(xué)和區(qū)域選擇性、反應(yīng)條件溫和、底物范圍廣、避免消旋化等優(yōu)點(diǎn)。在化學(xué)合成和生物活性研究基礎(chǔ)上,該研究團(tuán)隊(duì)與暨南大學(xué)劉暢副研究員合作發(fā)現(xiàn)了具有顯著抗骨肉瘤活性的氧雜蒽類化合物。相關(guān)研究成果發(fā)表于Angew Chem In Ed(DOI: 10.1002/anie.202420671),暨南大學(xué)博士研究生林詩(shī)琳、碩士研究生趙芬魏芬為共同第一作者。    

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圖2. 光催化骨架重排新策略及其應(yīng)用

作者通過大量條件篩選確定了最優(yōu)條件,并考察了不同取代基的螺環(huán)底物的適用范圍。結(jié)果表明,上述反應(yīng)能夠快速合成不同取代的高度官能團(tuán)化氧雜蒽類化合物(圖2)。進(jìn)一步,作者以該方法為關(guān)鍵反應(yīng),通過6-7步完成氧雜蒽類天然產(chǎn)物myrtucomvalones E-F的不對(duì)稱合成(圖3)。

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圖3. 天然產(chǎn)物myrtucomvalones E-F的不對(duì)稱合成

隨后,作者通過氫轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了反應(yīng)的立體化學(xué)特性 (圖4a),確認(rèn)該方法不會(huì)引發(fā)消旋化現(xiàn)象。此外,通過開關(guān)燈、自由基捕獲及Stern-Volmer熒光淬滅等實(shí)驗(yàn)(圖4b-d),揭示了光催化骨架重排反應(yīng)的可能機(jī)理(圖4e)。

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圖4. 反應(yīng)機(jī)理研究          

在完成合成工作后,作者開展了抗骨肉瘤細(xì)胞活性評(píng)價(jià),并通過小鼠骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移模型對(duì)活性最優(yōu)的化合物12(IC?? = 2.41-3.41 μM)開展體內(nèi)活性研究。結(jié)果顯示,化合物12能夠顯著抑制骨肉瘤的生長(zhǎng)(圖5)。    

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圖5. 化合物12顯著抑制骨肉瘤生長(zhǎng)


總結(jié)

綜上,該論文發(fā)展了光催化骨架重排新策略,成功合成了一系列高度官能團(tuán)化的氧雜蒽類化合物,并發(fā)現(xiàn)了具有顯著抗骨肉瘤活性的化合物,為研發(fā)新型抗骨肉瘤藥物提供了科學(xué)依據(jù)。

文獻(xiàn)詳情:

Visible-Light Photocatalyzed Skeletal Rearrangement Enables the Synthesis of Highly Functionalized Xanthenes with Antitumor Activity

Shi-Lin Lin, Fen Zhao, Fen Wei, Ying-Tong Shi, Jing-Kai Wen, Chao Yang, Hao-Shuo Zhang, Chuang-Chuang Li, Chang Liu, Wen-Cai Ye, Min-Jing Cheng, Lei Wang

Angewandte Chemie International Edition, 2025, DOI: 10.1002/anie.202420671   

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