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 RET (rearranged during transfection)基因是一種原癌基因，該基因編碼一種位于細(xì)胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK）。RET基因的融合和突變會(huì)導(dǎo)致多種類型的癌癥，50%的散發(fā)性甲狀腺髓樣癌（MTC）病例中具有RET突變，而在10-20%的乳頭狀甲狀腺癌、1-2%的非小細(xì)胞肺癌以及其他惡性腫瘤病例中則表現(xiàn)為RET融合。目前已有幾種激酶抑制劑用于RET相關(guān)癌癥治療：Cabozantinib和Vandetanib用于治療MTC，Sorafenib和Lenvatinib用于治療分化型甲狀腺癌（DTC）。然而，該類抑制劑的靶向性較低，對(duì)RET突變體沒(méi)有抑制效果，導(dǎo)致臨床治療效果不佳。而新型選擇性RET選擇性抑制劑selpercatinib(LOXO-292)和pralsetinib(BLU-667)能夠有效抑制野生型RET和V804L/M突變體。但是與其他激酶抑制劑類似，采用 LOXO-292 治療也會(huì)導(dǎo)致獲得性耐藥。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，采用 LOXO-292 治療具有 RET 融合的非小細(xì)胞肺癌患者可能會(huì)出現(xiàn) G810R/S/C 溶劑前沿突變，從而導(dǎo)致耐藥。因此，目前亟需開(kāi)發(fā)新的策略克服RET抑制劑耐藥性。小分子蛋白降解劑是一種新的藥物設(shè)計(jì)策略，具有靶向不可成藥靶點(diǎn)、克服突變及不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)勢(shì)。提高口服生物利用度是目前小分子蛋白降解劑面臨的重要挑戰(zhàn)。

作者基于PROTAC技術(shù)，選擇LOXO-292作為RET招募配體，并發(fā)現(xiàn)2-羥基-2-甲基丙氧基是溶劑暴露的，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了1和2兩種結(jié)構(gòu)骨架用于Linker連接，另外選用CRBN和VHL作為E3連接酶。測(cè)試細(xì)胞則選用了伴有KIF5B-RET基因融合的Ba/F3細(xì)胞。

在合成的一系列PROTAC分子中，RD-23能夠有效抑制Ba/F3-RET, Ba/F3-RET^V804M和Ba/F3-RET^G810C細(xì)胞的生長(zhǎng)。對(duì)沒(méi)有RET基因融合的細(xì)胞，RD-23的細(xì)胞毒性很弱，這些結(jié)果體現(xiàn)了RD-23的靶向選擇性。此外，RD-23能夠以濃度依賴以及時(shí)間依賴的方式有效實(shí)現(xiàn)Ba/F3-KIF5B-RET細(xì)胞和Ba/F3-KIF5BRET^G810C中的RET降解。

作用機(jī)制研究表明，RD-23基于泛素-溶酶體途徑誘導(dǎo)RET蛋白降解，并且以濃度依賴的方式有效抑制下游Shc的磷酸化。

計(jì)算機(jī)模擬發(fā)現(xiàn)RD-23能夠有效嵌入RET和CRBN之間的凹槽并形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物。

蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，RD-23能夠選擇性降解RET蛋白。在激酶選擇性測(cè)試中，RD-23也表現(xiàn)出優(yōu)秀的RET激酶選擇性對(duì)其他激酶沒(méi)有明顯的抑制活性。

RD-23表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，口服生物利用度達(dá)到了40.3%。因此，作者選擇以10 mg/kg的劑量，口服給藥測(cè)試RD-23對(duì)Ba/F3-KIF5B-RET^G810C異種移植模型的抗腫瘤活性。結(jié)果表明RD-23具有優(yōu)異的抗腫瘤活性(qd= 62.3%，bid = 85.1%)，在給藥期間沒(méi)有造成顯著的體重下降，更重要的是，在腫瘤組織中也實(shí)現(xiàn)了RET蛋白的有效降解。

綜上，RD-23是一類能夠特異性降解RET蛋白的PROTAC分子，對(duì)多種RET突變體均有效，是首個(gè)能夠通過(guò)口服給藥方式實(shí)現(xiàn)顯著抗腫瘤活性的RET蛋白降解劑。