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正文

核苷類藥物在抗病毒、抗腫瘤藥物中占有相當比重，其在酶催化下可形成核苷三磷酸靶向并抑制DNA聚合酶或RNA逆轉(zhuǎn)錄酶活性，從而發(fā)揮治療作用。由于磷酸基團極性大難以通過細胞膜，McGuigan等人發(fā)明了核苷前藥（ProTide）策略。該技術(shù)通過將核苷磷酸根負離子掩蔽，從而更好地發(fā)揮生物活性。目前，前藥策略已經(jīng)被廣泛用于藥物的合成，已孕育出上市藥物包括索非布韋、瑞德西韋、丙酚替諾福韋和臨床候選藥物Adafosbuvir、Uprifosbuvir、INX-08189等（圖1a）。

研究發(fā)現(xiàn)，ProTide前藥分子中磷的絕對構(gòu)型會改變代謝活化效率，極大影響藥效發(fā)揮。因此立體選擇性構(gòu)建磷手性中心，是核苷類藥物合成中的一個關(guān)鍵技術(shù)瓶頸。不對稱催化是構(gòu)建磷手性中心一種行之有效的方法。但是，截至目前，僅少數(shù)研究團隊利用手性小分子催化劑，實現(xiàn)了為數(shù)不多的(R, R_P)和(S, S_P)-ProTides的催化不對稱合成（圖1b），從磷酰氯出發(fā)同時實現(xiàn)(R, S_P)和(S, R_P)-ProTides的催化不對稱合成還未有報道。近日，上海交通大學(xué)變革性分子前沿中心的商明課題組實現(xiàn)了首例配體驅(qū)動的廉價金屬銅催化核苷類ProTide前藥的不對稱合成（圖1c）。    

圖1

反應(yīng)具有以下三個挑戰(zhàn)：第一，金屬催化立體選擇性構(gòu)建P-O鍵報道較少；第二，氨基磷酰氯底物具有獨特的配位模式、多個螯合位點和擁擠的三維空間；第三，配體要求嚴格，不僅要能提高反應(yīng)效率又要能控制手性。

鑒于過渡金屬催化的多種優(yōu)勢，作者使用市售可得的核苷2a與磷酰氯1a作為模板底物進行反應(yīng)制備ProTide產(chǎn)物3，經(jīng)過一系列條件優(yōu)化（圖2），作者以97:3 d.r.和82%的收率得到目標產(chǎn)物。反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于使用剛性較強的手性環(huán)己二胺配體，輔以長鏈烷基邊臂效應(yīng)，極大地改善了反應(yīng)結(jié)果。值得一提的是，降低催化劑負載至5mol%幾乎不會影響反應(yīng)結(jié)果。    

圖2

在獲得最佳條件后，作者對底物范圍進行了考察。首先考察了磷酰氯范圍，如圖3所示，各種L-丙氨酸磷酰胺都具有良好的耐受性(4-8, 68-90%, 95:5-98:2 d.r.)，此外，L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、L-叔亮氨酸、L-纈氨酸和L-苯甘氨酸等也能很好地適應(yīng)反應(yīng)條件(9-15、47-70%、95:5-97:3 d.r.)，同樣地，未保護的L-色氨酸磷酰胺也能順利進行（16，62%，93:7 d.r.）；該催化模式對多種芳氧基底物表現(xiàn)依然十分出色，包括4-OMe、4-F、4-Br、3-Br和萘基(17-21)，大大促進芳氧基磷酰胺前藥構(gòu)效關(guān)系(SAR)研究。雖然2-Br磷酰胺(22)空間位阻大反應(yīng)活性低，但是烷氧基取代磷酰胺卻能以良好的收率和立體選擇性順利得到23。    

圖3

接著，作者考察了核苷底物的適用范圍。如圖4所示，各種含有天然堿基和非天然堿基的核苷都具有強的反應(yīng)活性和高的立體選擇性(24-31, 40-92%, 95:5-99:1 d.r.)，所開發(fā)的催化體系對含有敏感官能團如丙酮叉、酰亞胺、未保護的胺、酰胺和親核性雜環(huán)底物都有很好的耐受性，包括抗HIV藥物疊氮胸苷(32)在內(nèi)的脫氧核苷底物也能高效轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的ProTide前藥(32-37，41-94%，94:6-97:3 d.r.)。X-射線單晶衍射確定了化合物34磷中心手性的絕對構(gòu)型是R構(gòu)型，鑒于嗎啉寡核苷酸(PMOs)在治療中的重要意義，作者進一步合成了嗎啉類前藥，獲得了高達80%的產(chǎn)率和97:3 d.r.，將配體調(diào)整為L14，作者成功地將該方法應(yīng)用于一系列無保護的脫氧核苷底物，并有著優(yōu)異的5’:3’選擇性及立體選擇性。    

圖4

隨后，作者成功地將反應(yīng)應(yīng)用到臨床抗腫瘤藥物NUC-3373、NUC-7738和抗病毒藥物司他夫定ProTide的合成中（圖5a），說明此反應(yīng)在ProTide前藥研發(fā)領(lǐng)域具有較大潛力；最后，作者研究了反應(yīng)機理，控制性實驗表明，催化劑和配體兩者缺一不可（圖5b）；調(diào)整配體的構(gòu)型，可同時得到(R, S_P)和(S, R_P)兩種構(gòu)型產(chǎn)物（圖5c）；單晶衍射（圖5d）和HRMS（圖5f）實驗進一步確定了反應(yīng)過程中手性金屬絡(luò)合物的產(chǎn)生，驗證了金屬催化的反應(yīng)機制。    

圖5

總結(jié)

商明課題組隸屬于上海交通大學(xué)變革性分子前沿科學(xué)中心，主要研究方向包括1.核苷酸高效合成方法開發(fā)，手性核酸合成；2.非天然核苷酸模塊化合成方法開發(fā)；3.核酸藥物開發(fā)。

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