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akuammiline家族吲哚類生物堿由于其復雜多樣的化學結構和各種潛在的生物活性一直都是科學研究的熱點，推動了合成化學、藥物化學和化學生物學的發(fā)展。akuammiline家族吲哚類生物堿也吸引了眾多的有機合成化學家去合成研究，包括Garg, Smith, MacMillan, Snyder, 祝介平以及國內的秦勇教授、馬大為教授、李昂研究員、楊玉榮研究員等（化學加曾于20160225解讀過，回復w30可查看）。在眾多該家族成員中，calophyline A結構最為復雜，合成極具挑戰(zhàn)性：該天然產(chǎn)物以罕見的內鹽形式存在，結構上包含6/5/6/5并環(huán)體系、一個含氮[3.2.2]橋環(huán)、一個含氧[3.2.1]橋環(huán)以及多個連續(xù)的手性中心，目前還未有全合成報道。

近期，清華大學藥學院的祖連鎖課題組成功實現(xiàn)了對calophyline A的首次化學全合成。文章發(fā)表在國際著名化學類雜志德國應化（Angew. Chem. Int. Ed）上，文章DOI: 10.1002/anie.201604770。作者以本課題組獨立發(fā)展的氮雜片吶醇重排策略（aza-pinacol rearrangement）為關鍵步驟，并且在合成后期通過高難度的late-stage aldol反應引入了關鍵的季碳中心。

首先看逆合成分析，對于氧雜環(huán)，可以在合成的后期通過Aldol反應構建，逆推至化合物3，3中帶有環(huán)外雙鍵的四氫吡咯環(huán)通過分子內Heck反應構建，而前體化合物4通過化合物5中酮羰基的官能團化得到，5的前體化合物6則由氮雜片吶醇重排得到，逆推至簡單化合物8。

從已知化合物8出發(fā)，一鍋法還原氰基并保護得到化合物9，雙羥化后得到重排前體7，再在三氟乙酸作用下原位脫保護并發(fā)生氮雜片吶醇重排/消除反應/氮雜Michael反應得到化合物6，氮雜[3.2.2]橋環(huán)得以構建，產(chǎn)率良好并且手性中心得到較好控制。還原亞胺得到化合物10，DMP氧化二級羥基到酮，甲酸酯保護吲哚上氮得到化合物5，酮羰基α-位引入亞甲基得到化合物11，Luche還原并Ms保護烯丙位羥基，苯甲酸負離子發(fā)生SN2’反應，以三步78%的高收率得到化合物12，脫去氮上Ns保護基并引入烯基碘側鏈，碳酸鉀甲醇條件下脫去Bz保護，再在鈀催化劑作用下發(fā)生分子內Heck反應構建了籠狀骨架，得到醛化合物13，為后續(xù)的Aldol反應做好了鋪墊。

氫氧化鈉甲醇條件下脫去吲哚氮上的甲酸酯保護基，并用PhIO氧化得到亞胺，同時在亞胺的α-位氧化出羥基，進而二氧化錳氧化得到酮，值得注意的是在氧化過程中，醛羰基的α-位也發(fā)生了差向異構化，這也是Aldol反應所需要的構象。通過條件篩選，化合物3和甲醛在大位阻堿7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene（MTBD）作用下發(fā)生Aldol反應，生成的氧負離子對亞胺1,2-加成構建了氧雜環(huán)，得到化合物15，最后三級胺和碘甲烷反應生成季胺鹽，醛發(fā)生Pinnick氧化得到羧基，得到內鹽，從而完成了分子calophyline A的首次化學全合成。

總結：祖連鎖課題組在對calophyline A分子結構深入解析的基礎上，以本課題組獨立發(fā)展的氮雜頻哪醇重排反應、分子內Heck反應、合成后期的Aldol反應等為關鍵步驟，簡潔高效地完成了分子calophyline A的首次化學全合成，這對于akuammiline家族吲哚類生物堿的合成和生物活性的研究都具有重要意義。