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手性三級醇廣泛存在于藥物及天然產(chǎn)物中，也是合成化學(xué)和藥物化學(xué)中的重要骨架，因此該類化合物的合成吸引了化學(xué)家的廣泛關(guān)注。有機金屬試劑對酮的不對稱親核加成被認為是構(gòu)建手性三級醇最直接有效的方法之一。傳統(tǒng)的有機金屬試劑，如有機鋅、有機鎂和有機鋁試劑等，存在對空氣和水分敏感、官能團耐受性差等缺點。有機硼化合物因其廉價易得、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和官能團耐受性廣被認為是理想的親核試劑。目前報道的有機硼化合物和酮的反應(yīng)歷程可以歸納為以下兩種路徑：1）有機硼化合物和過渡金屬通過轉(zhuǎn)金屬化生成含碳金屬鍵的活性物種，隨后該物種對酮進行加成得到目標產(chǎn)物，但該反應(yīng)通常需要貴金屬催化或底物為活化酮類化合物；2）零價鎳和酮發(fā)生氧化環(huán)化，隨后和有機硼化合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化和還原消除得到目標產(chǎn)物，該類型反應(yīng)需要使用空氣敏感的零價鎳。鑒于手性三級醇的重要性，亟需開發(fā)一種通用且簡單高效的合成方法來實現(xiàn)手性三級醇的制備。

上海交通大學(xué)張萬斌教授課題組長期致力于過渡金屬催化有機硼化合物參與的加成反應(yīng)研究，并實現(xiàn)了過渡金屬催化有機硼化合物對多種具有挑戰(zhàn)性不飽和化合物的加成反應(yīng)（例如：CCS Chem., 2019, 1, 623-631; Nat. Commun., 2018, 9, 2258; Chem. Commun., 2017, 53, 609-612; Org. Lett., 2016, 18, 288-291; Org. Lett., 2015, 17, 2250-2253; Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 7540-7544）。基于手性三級醇的重要性和課題組的研究興趣，作者希望發(fā)展一種高效的方法來實現(xiàn)有機硼化合物對酮的不對稱加成以構(gòu)建手性三級醇。

Petasis反應(yīng)中有機硼化合物可以通過形成硼鹽絡(luò)合物的形式將取代基遷移至亞胺陽離子進而生成官能團化的胺類化合物。該反應(yīng)存在原料易得，操作方便和反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，但反應(yīng)僅局限于對亞胺的加成。受Petasis反應(yīng)的啟發(fā)并了解到過渡金屬可以和烯烴配位，從而促進硼鹽絡(luò)合物上取代基對C=C鍵發(fā)生遷移，作者設(shè)想過渡金屬可以與手性配體配位形成手性催化劑，該催化劑可以作為Lewis酸與芳基酮配位以活化羰基并提供手性環(huán)境，并且可以作為橋連接芳基酮和有機硼酸衍生物以促進1,5-遷移，進而實現(xiàn)對酮的不對稱加成反應(yīng)。

圖1：含手性三級醇結(jié)構(gòu)的藥物和天然產(chǎn)物，過渡金屬催化有機硼對酮的加成反應(yīng)，Petasis反應(yīng)和課題設(shè)計

在確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件后，作者以苯乙烯基硼酸為親核試劑對芳基酮底物的普適性進行了考察，當(dāng)芳基酮芳環(huán)上連有給電子取代基或吸電子取代基時（3a–3r），反應(yīng)均可順利進行，并給出優(yōu)秀的反應(yīng)結(jié)果（71%–99% yield，81%–99% ee）；對于雜芳基甲基酮（3s–3u），特別是更具挑戰(zhàn)性的吡啶甲基酮（3v, 3w）和喹啉甲基酮（3x, 3y），以及其它的芳基烷基酮（3z–3ae），均以中等到優(yōu)秀的結(jié)果得到相應(yīng)的手性三級烯丙醇（53%–91% yield, 76%–97% ee）。并且該方法還適用于芳基酮的不對稱芳基化，并以優(yōu)異的結(jié)果制備了一系列手性二芳基醇化合物（5a–6e, 69–98% yield, 80%–97% ee）。

圖2：底物的普適性考察

鑒于該反應(yīng)良好的底物適用性，作者嘗試將該反應(yīng)應(yīng)用于藥物或天然產(chǎn)物的后期修飾中（圖3a）。一系列含有芳基烷基酮結(jié)構(gòu)的藥物或天然產(chǎn)物，如薩利麝香，氮哌酮，鹽酸達克羅寧，依巴斯汀，氟哌啶醇均可以優(yōu)異的收率和對映選擇性給出相應(yīng)的烯基化產(chǎn)物（7a–7f, 70–83% yield, 89–94% ee）。最后，為了進一步驗證所開發(fā)方法的實用性，作者將所開發(fā)方法應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物的合成中，極大的縮短了相關(guān)天然產(chǎn)物和藥物的合成路線（圖3c）。

圖3：藥物的后期修飾及應(yīng)用

為了驗證反應(yīng)機理，作者設(shè)計了一系列控制實驗。首先，為了探究該反應(yīng)是否通過有機硼化合物與鎳鹽發(fā)生轉(zhuǎn)金屬形成含C-Ni鍵的絡(luò)合物，進而對酮加成生成目標產(chǎn)物（圖1b, Type I），作者以苯乙烯基溴（11）代替苯乙烯基硼酸為底物，在Ni(COD)₂催化下原位生成苯乙烯基鎳物種，并和苯乙酮反應(yīng)（圖4a）。結(jié)果表明沒有加成產(chǎn)物的生成，只有苯乙烯基和溶劑三氟乙醇偶聯(lián)的副產(chǎn)物12，該副產(chǎn)物的生成說明在反應(yīng)過程中生成了苯乙烯基鎳物種，但是該物種不能和酮進行加成反應(yīng)。隨后作者制備了芳基鎳物種14，并在鹵素攫取劑的存在下和苯乙酮反應(yīng)（圖4b），仍未得到目標產(chǎn)物。以上結(jié)果表明在該反應(yīng)中沒有生成烯基鎳或芳基鎳物種，排除了Type I所示的反應(yīng)歷程。隨后作者驗證了所開發(fā)的催化體系是否經(jīng)歷Ni(0)催化的歷程（圖1b, Type II）。當(dāng)使用Ni(COD)₂替代Ni(II)在標準條件下進行反應(yīng)（圖4c），獲得了與Ni(II)催化相似的反應(yīng)結(jié)果（86%, 94% ee vs 92%, 94% ee），接下來作者將Ni(0)催化體系中的溶劑由三氟乙醇換為環(huán)己烷（圖4d，上），然而并沒有觀察到目標產(chǎn)物的生成。另外，在已報道Ni(0)催化有機硼化合物和酮反應(yīng)的條件下，僅改變配體為L8，也沒有目標產(chǎn)物的生成。為了進一步排除反應(yīng)經(jīng)歷Ni(0)催化的歷程，作者以對碘苯乙酮（1g）為底物，分別在Ni(0)和Ni(II)催化的條件下對反應(yīng)進行考察（圖4e）。在Ni(0)催化的反應(yīng)條件下，除了生成目標產(chǎn)物3g，還觀察到了芳基碘與Ni(0)氧化加成生成芳基鎳后質(zhì)子化的副產(chǎn)物3a，以及芳基鎳和溶劑三氟乙醇偶聯(lián)的副產(chǎn)物15，這兩種副產(chǎn)物的生成表明芳基碘和Ni(0)可以發(fā)生氧化加成生成芳基鎳物種，然而在Ni(II)催化的反應(yīng)條件下，并沒有觀察到副產(chǎn)物3a和15。這些結(jié)果表明在作者所開發(fā)的反應(yīng)體系中不涉及零價鎳活性物種，而Ni(0)可以催化該反應(yīng)可能是因為Ni(0)與溶劑三氟乙醇發(fā)生氧化加成生成了鎳(II)，反應(yīng)仍通過Ni(II)催化的歷程完成。最后，在反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑TEMPO（圖4f），反應(yīng)基本不受影響，表明該反應(yīng)不涉及自由基中間體。基于以上控制實驗結(jié)果，作者提出該反應(yīng)可能經(jīng)過六元環(huán)過渡態(tài)（圖4g）。

圖4：控制實驗

為了進一步驗證開發(fā)的反應(yīng)是否經(jīng)歷所設(shè)想的路徑，作者進行了DFT計算。計算結(jié)果支持作者設(shè)想的鎳催化有機硼對芳基酮的1,5-遷移歷程，并且當(dāng)配體亞甲基上的取代基由芐基替換為2-萘基和2-蒽基時，反應(yīng)過渡態(tài)的活化能均有所降低（圖5a），該計算結(jié)果與實驗結(jié)果相符。為了解釋配體亞甲基上的取代基為2-蒽基時反應(yīng)的收率和對映選擇性最優(yōu)，作者進行了IGMH分析。結(jié)果表明在該過渡態(tài)中存在C-H???π，O-H???π和F???π相互作用，這些相互作用降低了反應(yīng)活化能從而促進反應(yīng)快速進行。為了解釋鎳可以作為Lewis酸催化該反應(yīng)而其它Lewis酸如Cu(II)，Co(II)，Zn(II)和Fe(III)不能催化該反應(yīng)，作者以Zn(II)為例進行了DFT計算。與BOX配體配位后鎳的空間構(gòu)型為平面四邊形，該空間構(gòu)型有利于Ni(II)與底物配位形成六元環(huán)過渡態(tài)，從而促進遷移過程的進行。但是Zn(II)的空間構(gòu)型為四面體，配體和底物的空間位阻迫使Zn的空間結(jié)構(gòu)扭曲成平面四邊形，如TS-Zn（圖5d），這些扭曲致使該六元環(huán)過渡態(tài)不穩(wěn)定，進而導(dǎo)致Zn(II)不能催化該反應(yīng)。

圖5：DFT計算

第一作者：魏海鵬