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芳香硝基化合物是一類重要的含C-N鍵的化合物，作為重要中間體可進(jìn)行多樣性的結(jié)構(gòu)衍生化，在藥物化學(xué)和材料化學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。傳統(tǒng)的硝化條件需要在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行，對官能團(tuán)的耐受性較差，并且一般需要通過強(qiáng)給電子或吸電子取代基來定位形成硝基化產(chǎn)物，其中對位產(chǎn)物較易形成，鄰間位選擇性較差。

圖 1 過渡金屬催化的芳環(huán)硝基化反應(yīng)

目前已有一些課題組報(bào)道了在金屬Cu、Pd和Rh催化下通過C-H鍵活化反應(yīng)得到鄰位硝基產(chǎn)物，但間位C-H鍵的催化硝基化反應(yīng)還沒有文獻(xiàn)報(bào)道。張翱課題組采用十二羰基合釕Ru?(CO)12作為金屬催化劑，零價(jià)釕在催化過程中形成了18電子的八面體釕復(fù)合物活性中間體，并在鄰位形成Ru-C間，接著選擇性地在間位進(jìn)行親電取代反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)間位硝基化過程。

圖 2 作者在最優(yōu)條件下的底物擴(kuò)展

首先，作者通過條件篩選，找出了最佳反應(yīng)條件：Cu(NO?)? ·3H?O (1.2 mmol)作為硝基的供體，Ru? (CO)12 (10 mol %)作催化劑, 加入氧化劑oxone (1.5 equiv)，添加劑三氟醋酸銀AgTFA (1.5 equiv)和四丁基醋酸鹽TBA-OAc (0.5 equiv)，1,2-二氯乙烷DCE作溶劑， 95 °C的封管中反應(yīng)36 h。

接著進(jìn)行了底物的擴(kuò)展，對于連有吡啶或者取代吡啶的芳香化合物，能以中等到良好的收率專一性得到間位硝基化的產(chǎn)物。其它含氮雜環(huán)如嘧啶、吡唑和異喹啉等作為導(dǎo)向基，也同樣可以得到中等到良好收率的專一性間位硝基化的產(chǎn)物。

圖 3 間位硝化產(chǎn)物的廣泛應(yīng)用

而反應(yīng)產(chǎn)物間位硝基化合物在有機(jī)合成中則是非常有用的合成子，可以通過還原得到苯胺，進(jìn)而發(fā)生Sandmeyer反應(yīng)得到各種鹵代苯，也可以形成苯磺酰胺，還可以生成吲哚、苯并噻唑等多種含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的應(yīng)用。

圖 4 芳環(huán)間位硝化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

通過這一新方法，張翱課題組還以簡捷、高效的方法實(shí)現(xiàn)了治療基底細(xì)胞癌藥物Vismodegib的合成，總收率高達(dá)40%以上。他們還利用獲得硝基產(chǎn)物，通過兩次取代即實(shí)現(xiàn)了CDK/CK1雙靶抑制劑(R)-DRF053的合成。值得一提的是，這一間位C-H鍵硝基化反應(yīng)報(bào)道后，科研人員還可以采用相同的底物，通過變換金屬催化劑，來實(shí)現(xiàn)碳?xì)滏I的鄰位和間位硝基化之間的切換。

圖 5 反應(yīng)的可能機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者也提出了如圖所示的反應(yīng)機(jī)理，Ru?(CO)12催化劑先和底物作用，經(jīng)芳烴上的碳?xì)滏I活化生成中間體A，另一方面，三氟醋酸銀和硝酸銅作用，進(jìn)而在氧化劑條件下生成[Ag(II)NO?]+鹽，進(jìn)而分解產(chǎn)生NO?自由基和A發(fā)生硝化反應(yīng)生成中間體B，產(chǎn)生的Cu(CF?COO)NO?則有助于B去質(zhì)子化，生成穩(wěn)定的中間體C，C釋放出間位硝化產(chǎn)物，Ru催化劑再生進(jìn)入新的循環(huán)。

綜觀全文，張翱課題組利用十二羰基合釕Ru?(CO)12作為金屬催化劑，以三水合硝酸銅作為硝化試劑，催化了苯環(huán)間位直接C-H鍵硝基化反應(yīng)，化學(xué)專一性地在苯環(huán)的間位進(jìn)行精準(zhǔn)的硝基化，底物適用性廣泛，產(chǎn)率中等到良好，不僅是對傳統(tǒng)硝基化反應(yīng)的重要補(bǔ)充，而且在有機(jī)合成和藥物合成中具有廣泛的應(yīng)用前景。