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南方科技大學劉心元團隊JACS：銅催化芳香胺的立體匯聚式N-烷基化反應
來源：南方科技大學 2024-03-28
導讀：過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應徹底改變了化學家在實驗室和工業(yè)上利用簡單原料構(gòu)建復雜分子的方式。盡管芳基/烯基鹵代烴的交叉偶聯(lián)取得了顯著發(fā)展，但通過烷基鹵代烴的交叉偶聯(lián)來產(chǎn)生更常見的sp3雜化碳手性中心的研究相對較少。（圖 1A）
在這方面，3d過渡金屬催化劑通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)過程可以將外消旋烷基鹵代烴轉(zhuǎn)化為前手性的烷基自由基，為實現(xiàn)立體匯聚式轉(zhuǎn)化提供了理想的反應機制。經(jīng)典自由基不對稱交叉偶聯(lián)反應的催化循環(huán)涉及三個基本步驟：轉(zhuǎn)金屬-單電子轉(zhuǎn)移-還原消除。親核試劑的適用范圍主要集中于立體位阻小的親核試劑，這是由于親核試劑的立體位阻可能會對經(jīng)典催化循環(huán)中的轉(zhuǎn)金屬步驟產(chǎn)生顯著影響。因此，設(shè)計新反應機理規(guī)避轉(zhuǎn)金屬帶來的困難，從而來擴大親核試劑的適用性范圍是值得研究的一種策略。（圖 1B）除了可以通過轉(zhuǎn)金屬形成Nu–ML*復合物來實現(xiàn)成鍵之外，外球親核進攻機制是成鍵的另一種可行的途徑，在這種機制中，親核試劑直接進攻過渡金屬復合物II。這種策略可以克服經(jīng)典機制中親核試劑適用范圍較窄的問題，特別是針對立體位阻大的親核試劑。作者預期，反應可以在無轉(zhuǎn)金屬的情況下，通過烷基鹵代烴與LMn發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程，實現(xiàn)反應的啟動。隨后，通過自由基進攻金屬復合物II，實現(xiàn)成鍵過程。然而，在沒有轉(zhuǎn)金屬的情況下，過渡金屬的還原能力顯著降低，因此采用適當?shù)倪^渡金屬催化體系，對于單電子轉(zhuǎn)移過程至關(guān)重要?；阢~/陰離子配體催化體系能夠顯著增強銅的還原能力，以及最近團隊已報道使用外球進攻機制成功實現(xiàn)將脂肪胺立體匯聚式N-烷基化反應（Nature 2023, 618, 294）。因此，作者推測強還原性銅催化劑與外球親核進攻機制相結(jié)合，可以為更多的立體匯聚式自由基交叉偶聯(lián)反應提供一個通用且高效的合成平臺。特別是，該平臺為具有挑戰(zhàn)性的立體位阻大的親核試劑的偶聯(lián)提供了實現(xiàn)可能性，從而極大地豐富該領(lǐng)域親核試劑的范圍。（圖 1C）芳香胺與烷基鹵代烴的不對稱交叉偶聯(lián)反應是一種直接高效合成手性芳香胺的有效方法。然而，目前關(guān)于立體位阻較大的具有鄰位取代基的一級芳香胺的N-烷基化反應目前報道較少。而對于立體位阻大的非環(huán)狀二級芳香胺的N-烷基化反應尚未報道。這主要是因為大位阻的芳香胺很難發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化過程。因此，作者設(shè)想是否能夠通過獨特的外球親核進攻途徑，實現(xiàn)芳香胺的N-烷基化，特別是對于立體位阻大的芳香胺。然而，與脂肪胺相比，芳香胺的N-烷基化是更具挑戰(zhàn)性，因為芳香胺親核性相較于脂肪胺弱。親核性的減弱可能會阻礙通過外球親核進攻途徑影響實現(xiàn)關(guān)鍵的C–N鍵構(gòu)建。（圖 1D）南方科技大學劉心元團隊在使用外球進攻機制成功實現(xiàn)脂肪胺的立體匯聚式N-烷基化反應（Nature 2023, 618, 294）的基礎(chǔ)上，報道了一例以銅/手性陰離子N,N,N-配體作為催化體系，運用外球親核進攻的反應機制，實現(xiàn)了芳香胺的自由基立體匯聚式芳香胺的N-烷基化反應。該策略顯著擴大了親核試劑范圍，使具有不同電性和立體位阻的各種（雜）芳香胺能夠成功發(fā)生偶聯(lián)。值得一提的是，該方法可以適用于具有挑戰(zhàn)性的大位阻的鄰位取代或2,6-二取代芳香胺，甚至適用于二級非環(huán)狀芳香胺，以合成手性三級芳香胺。親電試劑的范圍不僅涵蓋二級烷基鹵代烴，還可以適用于立體位阻大的三級烷基鹵代烴，高效實現(xiàn)兩種大位阻偶聯(lián)試劑的偶聯(lián)反應。該策略可以模塊化高效合成高附加值手性胺類化合物（>110個實例），并且可以通過簡單的轉(zhuǎn)化得到各類重要的手性胺骨架，為現(xiàn)有自由基C–N交叉偶聯(lián)反應提供了重要的補充策略。（圖 2）作者通過機理實驗的結(jié)果，提出了一個合理的反應機理：Cu(I)在手性陰離子配體和堿的共同作用下，首先生成Cu(I)L*復合物。隨后，該復合物與α-鹵代酰胺E發(fā)生轉(zhuǎn)金屬，生成中間體A。接著，中間體A通過單電子轉(zhuǎn)移過程產(chǎn)生烷基自由基，得到中間體B，并與四元環(huán)三價銅中間體C達成動態(tài)平衡。隨后，芳香胺N以F或G的方式對三價銅中間體C進行外球親核進攻，然后再與烷基鹵代烴E發(fā)生配體交換，從而得到N-烷基化手性產(chǎn)物，同時再生中間體A，完成催化循環(huán)。通過KIE實驗表明，芳香胺的去質(zhì)子化過程并非決速步，從而排除了協(xié)同去質(zhì)子化/外球親核進攻機制的過程D。然而，現(xiàn)階段不能完全排除芳香胺N與中間體C發(fā)生配體交換，然后通過H過程進行球內(nèi)還原消除的可能性。（圖 3）手性芳香胺是有機合成中一類重要的化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)藥等領(lǐng)域，盡管對其需求量日益增多，但現(xiàn)有的合成方法相對有限。劉心元團隊發(fā)展了一類銅/手性陰離子配體催化體系，通過巧妙運用球外親核進攻的反應機制，實現(xiàn)了芳香胺的立體匯聚式N-烷基化反應，高效、高對映選擇性地合成了高附加值的手性芳香胺化合物（>110個實例），為醫(yī)藥研發(fā)及其他領(lǐng)域提供了一個高效的手性芳香胺合成平臺。此研究工作中，杜炫毅、方家恒、陳繼君和沈柏名為共同第一作者；大灣區(qū)大學（籌）的李忠良、南方科技大學的余沛源、劉心元教授為共同通訊作者。該課題組所有研究項目都得到了國家自然科學基金委員會、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創(chuàng)委等項目的大力資助。文獻詳情：
A Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical N-Alkylation of Diverse (Hetero)aromatic AminesXuan-Yi Du,§ Jia-Heng Fang,§ Ji-Jun Chen,§ Boming Shen,§ Wei-Long Liu, Jia-Yong Zhang, Xue-Man Ye, Ning-Yuan Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li,* Peiyuan Yu,* and Xin-Yuan Liu*J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI：10.1021/jacs.4c02141.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02141
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