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有機膦官能團在調(diào)節(jié)一系列細胞過程中發(fā)揮著極其重要的作用，其中包括蛋白質(zhì)信號級聯(lián)、炎癥、細胞代謝和基因表達等。因此，有機膦化合物廣泛存在于藥物、農(nóng)用化學品和功能材料中。雖然利用鈀催化、芳基碘鹽以及光氧化還原催化等方法可以實現(xiàn)芳基C?P(V)鍵的構(gòu)建，但形成相應(yīng)的烷基C?P(V)鍵的方法還有待拓展。近日，美國普林斯頓大學默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種通用的，氧化還原可調(diào)控的有機膦烷基自由基捕獲策略，實現(xiàn)了C(sp³)?P(V)的構(gòu)建（Figure 1）。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

作者使用簡單易得的起始原料通過原位預(yù)活化過程來實現(xiàn)此轉(zhuǎn)化（Figure 2）。這種模塊化方法利用“即插即用”（“plug-and-play”）策略實現(xiàn)了C(sp³)-P(V)鍵的構(gòu)建。首先，烷基自由基前體(10)與脫氧噁唑(11, NHC)進行快速(~ 30分鐘)、溫和的縮合，生成具有活性的醇加合物(12)。與此同時，在另一個單獨的反應(yīng)瓶中，由廉價易得的O=P(R)₂H前體(13)和二苯甲醇衍生物(14)可以制備出帶有自由基離去基的不對稱P(III)試劑(15)。隨后作者將這種混合物直接添加到含有活性醇、光催化劑和堿的反應(yīng)瓶中。在450 nm光照射下，達到了銥光催化劑的長壽命三線態(tài)。這種高度氧化狀態(tài)使得12 (E_1/2 ^ox≈1.0 V vs SCE in MeCN)易于氧化，隨后通過去質(zhì)子化得到雜環(huán)自由基(16)。該物種通過β-裂解產(chǎn)生烷基自由基(17)和惰性的重新芳構(gòu)化NHC副產(chǎn)物。接下來，17通過與活化的P(III)物種進行可逆的加成形成磷?；杂苫?18)；隨后由弱C?O鍵驅(qū)動的不可逆的β-裂解得到脫氧膦化產(chǎn)物(19)和雙芐基自由基(20)。最后，通過還原RPC（radical polar crossover）(E_1/2 ^red≈?0.77 V vs SCE in MeCN)完成光催化循環(huán)得到碳負離子(21)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以Boc-保護的L-苯丙胺醇和亞磷酸二乙酯作為模板底物對反應(yīng)條件進行了探索（Table 1）。通過一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當首先使用NHC (1.2 equiv), 吡啶(1.2 equiv), 在TBME中反應(yīng)；隨后加入PPh₃ (2.2 equiv), DIAD (2.2 equiv), HP(O)(OEt)₂ (2.0 equiv), LG (2.2 equiv), 在MeCN中反應(yīng)；接下來，加入CsOAc (1.0 equiv), [Ir] (1 mol%), 在DMSO/MeCN中450 nm光照射下反應(yīng)6小時，可以以75%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的脫氧膦化產(chǎn)物（entry 1）?？刂茖嶒灡砻?，在不存在光照或光催化劑時反應(yīng)不發(fā)生（entries 2, 3）。此外，LG的存在對此轉(zhuǎn)化至關(guān)重要（entry 4）。當使用有機光催化劑4CzIPN-tBu代替銥催化劑參與反應(yīng)時，仍可以以74%的產(chǎn)率得到脫氧膦化產(chǎn)物（entry 6）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了考察（Figure 3）。實驗結(jié)果表明一系列不同取代的一級醇、二級醇和連有三元環(huán)的三級醇均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以43-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物22-42。其中包括還原的氨基酸、雜芳環(huán)、飽和雜環(huán)、烷基鹵等骨架和基團均具有良好的兼容性。值得注意的是，此轉(zhuǎn)化在克級規(guī)模合成中仍展現(xiàn)出較高的效率（22, 94%; 29, 78%）。此外，不同的膦氫化合物，如亞磷酸酯、二芳基（烷基）氧膦及其相應(yīng)的硫羰基衍生物均可兼容此轉(zhuǎn)化，以52-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物43-45, 47-52。遺憾的是，亞磷酸叔丁酯可能由于立體位阻的原因不能參與反應(yīng)（46）。

最后，作者探索了糖、核苷以及藥物分子在此轉(zhuǎn)化中的普適性（Figure 4）。欣慰的是，吡喃糖、核糖和非天然糖衍生物均可順利參與反應(yīng)，以67-89%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物54-57。此外，含有雜芳基乙烯骨架的類固醇阿比特龍（abiraterone）同樣可以以中等產(chǎn)率(58，40%)實現(xiàn)膦化過程。其它藥物骨架，包括吲哚美辛（indomethacin）(59, 23%)、那格列奈（nateglinide）類似物也同樣可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，(60, 89%)，由此表明該轉(zhuǎn)化在小分子藥物修飾中的潛力。此外，此反應(yīng)對脫氧尿苷（deoxyuridine）、替格瑞洛（ticagrelor）以及索非布韋（sofosbuvir）等核苷類似物同樣兼容，以37-82%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的膦化產(chǎn)物61-63。這種后期官能團化策略為探索核苷衍生的治療方法提供了新的機會。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）