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諾獎(jiǎng)得主最新Nature:通過三線態(tài)自由基分選實(shí)現(xiàn)烯烴的雙烷基化

來源:化學(xué)加原創(chuàng)      2024-02-21
導(dǎo)讀:近日,2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心(Merck Center for Catalysis at Princeton University)David W. C. MacMillan課題組報(bào)道了利用雙分子均裂取代(SH2)催化策略實(shí)現(xiàn)非活化烯烴對(duì)親電自由基和親核自由基的分選,通過自由基分選機(jī)制,能夠選擇性地組合任何一級(jí)自由基與任何二級(jí)或三級(jí)自由基。該反應(yīng)包含原位形成的三類不同自由基物種,并通過大小和電性來進(jìn)行區(qū)分,從而區(qū)域選擇性地形成相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物。此工作的發(fā)展加速了藥學(xué)相關(guān)的富含C(sp3)分子的合成,并重新定義了一種獨(dú)特的烯烴雙烷基化方法。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上,文章鏈接DOI:10.1038/s41586-024-07165-x。

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(圖片來源:Nature

正文

雙分子均裂取代(SH2)催化的發(fā)展擴(kuò)展了交叉偶聯(lián)化學(xué)的范圍,其通過自由基分選機(jī)理使大量一級(jí)自由基與二級(jí)或三級(jí)自由基可以選擇性結(jié)合。仿生SH2催化可以用于常見原料化學(xué)品(如醇、酸和鹵化物)的結(jié)合,以構(gòu)建C(sp3)-C(sp3)鍵。而利用商業(yè)可得的烯烴對(duì)這兩種不同自由基的分類能力,以三組分的方式來實(shí)現(xiàn)兩根C(sp3)-C(sp3)鍵的同時(shí)構(gòu)建,可以加快復(fù)雜分子和類藥化學(xué)品的構(gòu)建。然而,在非活化烯烴存在下,親電自由基和一級(jí)親核自由基的同時(shí)原位形成是存在的主要問題,其通常會(huì)導(dǎo)致自由基重組、氫原子轉(zhuǎn)移、歧化和其它反應(yīng)途徑的發(fā)生。最近,美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種雙分子均裂取代催化策略,其通過大小和電性來區(qū)分原位形成的三類不同自由基物種,從而區(qū)域選擇性的實(shí)現(xiàn)雙烷基化(Figure 1)。下載化學(xué)加APP到你手機(jī),收獲更多商業(yè)合作機(jī)會(huì)。

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(圖片來源:Nature
作者設(shè)想此烯烴的雙烷基化反應(yīng)可能通過Figure 2所示的機(jī)理進(jìn)行。一級(jí)醇1在NHC上縮合原位形成加合物2。同時(shí),光催化劑3在藍(lán)光激發(fā)下可獲得長(zhǎng)壽命的三線態(tài)激發(fā)態(tài)4 (E1/2red[*IrIII/IrII] = +1.21 vs MeCN中的飽和甘汞電極(SCE)。Stern-Volmer分析表明,42發(fā)生了還原淬滅。隨后通過去質(zhì)子化和β-裂解,得到所需的一級(jí)烷基自由基(6)和芳香化副產(chǎn)物。接下來,一級(jí)烷基自由基可以被高價(jià)鎳SH2催化劑7捕獲,生成鎳-烷基絡(luò)合物8。為了完成光催化循環(huán),還原態(tài)的IrII(9)能夠還原α-酰基烷基氯10(或dMesSCF3(OTf)),從而產(chǎn)生親電的碳中心自由基(11),其可以與非活化烯烴(12)加成。自由基探針支持反應(yīng)中可以形成能夠進(jìn)一步官能團(tuán)化的三級(jí)自由基(13)。這種親核的三級(jí)自由基可以與8發(fā)生SH2反應(yīng),從而使7再生并形成所需的二烷基化產(chǎn)物(14)。此反應(yīng)成功的關(guān)鍵是對(duì)多種瞬態(tài)自由基進(jìn)行了自由基分類,包括電子上的(通過加成烯烴)和空間上的(通過與高價(jià)鎳絡(luò)合物的結(jié)合)。
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(圖片來源:Nature
隨后,在MeOH (2 equiv.), NHC-1 (2.1 equiv.), 吡啶 (2.1 equiv.), Ni(acac)2 (15 mol%), KTp* (15 mol%), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6 (1 mol%), dMesSCF3(OTf) (2 equiv.), 烯烴 (0.50 mmol), CsOAc (2.5 equiv.), TBME/tAmOH (1:1, 0.05 M), 藍(lán)光照射的條件下,作者考察了烯烴偶聯(lián)配偶體的底物范圍(Figure 3)。鑒于三氟甲基和二氟乙酰胺基在藥物發(fā)現(xiàn)中的重要性,作者選擇三氟甲基和二氟乙酰胺自由基作為親電烷基自由基。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明一系列烯烴均具有良好的兼容性。其中具有相對(duì)較低π-親核性的非活化末端烯烴可以以良好的實(shí)現(xiàn)雙烷基化,包括質(zhì)子官能團(tuán)(15, 71%; 16, 63%)和不穩(wěn)定的烯丙基芐基C-H鍵(17, 70%; 18, 72%)。此外,配位飽和的SH2催化劑不能發(fā)生氧化加成過程。因此,含有芳基鹵和烷基鹵的烯基醚和烯酰胺都能良好的實(shí)現(xiàn)此二烷基化反應(yīng),以57-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物19-21。通過4,5,6和7元環(huán)以及非環(huán)1,1-二取代烯烴可以實(shí)現(xiàn)季碳中心的構(gòu)建(22-27,57-79%)。值得注意的是,在此體系中,三級(jí)硼酸酯(28),醚(29)和脲(30)均可有效地形成。此外,一系列1,2-二取代烯烴和三取代烯烴同樣可以兼容,以57-64%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物30-34。高興的是,efinconazole (35, 77%), paroxetine衍生物(36, 43%), vinclozolin (37, 62%), retapamulin (38, 76%), quinine (39, 59%), ataluren衍生物(40, 79%)均可以良好的效率實(shí)現(xiàn)二烷基化,表明該反應(yīng)可以耐受叔胺、醇、硫化物、奎寧和易于氧化加成的噁二唑等官能團(tuán)。
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(圖片來源:Nature
接下來,作者考察了其它親電自由基偶聯(lián)配偶體的兼容性(Figure 4)。一系列藥物相關(guān)的烷基片段均可通過此策略引入到分子內(nèi)。包括不同取代的烷基氯和醇類均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化,以55-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物41-64。其中,烷基氯化物由于其易于合成、商業(yè)可用性好且比其溴對(duì)應(yīng)物更穩(wěn)定,因此被選擇作為自由基前體。包括α-酯基,α-二氟酯基,乙酰胺基、二氟乙酰胺基等均可兼容。此外,包括13CH3OH (51), threonine (53), serine (54), guaifenesin (55), 二醇(5657)等一系列化合物均可參與轉(zhuǎn)化,證明了此反應(yīng)的良好兼容性。
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(圖片來源:Nature

總結(jié)

David W. C. MacMillan課題組報(bào)道了利用SH2催化策略實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴與烷基氯化物和醇的雙烷基化反應(yīng)。該反應(yīng)包含原位形成的三類不同自由基物種,并通過大小和電性來進(jìn)行區(qū)分,從而區(qū)域選擇性地形成相應(yīng)的雙烷基化產(chǎn)物。值得注意的是,包括三級(jí)胺、醇、芳基鹵等一系列活性官能團(tuán)均可兼容。此反應(yīng)的發(fā)展為富含C(sp3)藥學(xué)相關(guān)分子的合成提供了一種通用的、模塊化反應(yīng)策略。此方法的發(fā)展為C(sp3)-C(sp3)成鍵的烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)發(fā)展提供了新的思路。

文獻(xiàn)詳情:

Johnny Z. Wang, William L. Lyon, David W. C. MacMillan*. Alkene dialkylation by triple radical sorting. Nature, 2024, https://doi.org/10.1038/s41586-024-07165-x.

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