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Dragocins A–C（1A-1C，F(xiàn)igure 1）屬于一類特殊的次生代謝產(chǎn)物的雜交結構。這些有趣的分子是從Boca del Drago附近的加勒比海海岸一種海洋藍細菌中分離出來的，并對人類肺癌細胞具有適度的細胞毒性活性（H-460）。到目前為止，與Dragocin家族唯一相關的天然產(chǎn)物是AB3217-A（2）（之前由Nakata通過26步合成），這是一種抗螨化合物（anti-mite substance），具有幾乎相同的骨架，但缺乏Dragocins A-C上獨特的C-4'氧化作用。值得注意的是，這種C-4’官能團化在天然產(chǎn)物空間中是前所未有的，但核殺菌素（nucleocidin，一種C-4’氟化核苷）除外。除了這一不同尋常的特征外，Dragocins還含有一個九元環(huán)骨架，該骨架由一個高度氧化的吡咯烷組成，該吡咯烷具有四個連續(xù)的手性中心和一個富含電子的芳烴，所有這些都結合在極性核糖部分上。近日，美國Scripps研究所Phil S. Baran課題組利用前所未有的電化學氧化環(huán)化策略，首次實現(xiàn)了Dragocins A–C的全合成，涉及13-14步的反應。下載化學加APP到你手機，收獲更多商業(yè)合作機會。

首先，作者嘗試了多種不同的環(huán)化策略（Figure 1）。在策略1中，由于無環(huán)前體的不穩(wěn)定性，導致直接通過[3+2]環(huán)加成構建九元環(huán)骨架的失敗。在策略2中，通過分子內(nèi)糖基化策略，但完全官能團化的前體沒有形成所需的九元環(huán)骨架。在策略3中，通過呋喃去芳構化方法，以低收率得到不期望的內(nèi)環(huán)化產(chǎn)物而失敗。最終，作者利用氧化環(huán)化以及脫羧鹵化策略，從而實現(xiàn)所需分子的構建。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

吡咯烷砌塊8的合成（Scheme 1）。以D-酪氨酸衍生的醇3為初始底物，在TEMPO/NaOCl條件下進行氧化以及在NaH/乙烯基三苯基溴化膦條件下進行環(huán)化反應，可以兩步68%的收率得到二氫吡咯中間體4，ee為94%。中間體4在Li/Napthalene條件下進行脫去Ts保護基，可以70%的收率得到中間體5。同時，作者還開發(fā)了一種更為安全的替代方法，即在所開發(fā)的電化學條件下，可以50%的收率得到中間體5。值得注意的是，該電化學策略作為rAP波形（rAP waveform）在全合成中的首次使用。中間體5在TsOH/PAA條件下進行非對映選擇性環(huán)氧化反應，可以62%的收率得到環(huán)氧化中間體6，dr為4.5:1。中間體6在BzOH/BF₃?OEt₂以及MocCl條件下進行開環(huán)以及保護反應，可以78%的收率得到吡咯烷中間體8，rr為3.1:1。

九元環(huán)砌塊15的合成。在獲得了關鍵的吡咯烷中間體8后，作者探索了兩種不同的方法對C-4’氧化進行了研究，即C-H氧化與脫羧氯化反應。在第一種方法中，中間體8與TIPS保護核糖9在AgOTf/NIS條件下進行糖基化反應（收率為79%），并在TBAF/AcOH條件下進行脫硅化反應（收率為83%），可以兩步65%的總收率得到環(huán)化前體10。環(huán)化前體10在PIFA/hν以及(+)-CSA條件下進行環(huán)化反應，可以兩步45%的總收率得到九元環(huán)中間體11，dr為5:1。然而，中間體11在一系列C-H氧化條件下反應，均未能生成目標的Dragocin B和Dragocin C。同時，中間體11在NaOMe條件下進行脫保護，可以56%的收率得到化合物12。在第二種方法中，中間體8與苯甲?；Ｗo的糖基供體13在AgOTf/NIS條件下進行糖基化反應（收率為81%），并在H₂/Pd(OH)₂/C條件下進行脫芐基化反應（收率為82%），可以兩步66%的總收率得到環(huán)化前體14。通過對電化學氧化環(huán)化反應條件的大量篩選后發(fā)現(xiàn)，環(huán)化前體14在HFIP/DMSO/Et₄N?FSO₃與(+)RVC/(–)RVC條件下進行化學選擇性電化學環(huán)化反應，通過兩個循環(huán)后，可以兩步52%的總收率得到九元環(huán)中間體15，dr為5.5:1。

Dragocin B和Dragocin C的全合成。中間體15在TPAP/NMO?H₂O以及HOTT/CCl₄條件下進行脫羧氯化反應，可以兩步32%的總收率得到三級氯化物中間體16。中間體16在LAH條件下進行還原反應，可分別以27%的收率得到Dragocin B（1B）和以84%的收率得到Dragocin C（1C）。其中，1B的[???]25 D為-16.7°，而文獻中Dragocin B的[???]25 D為-22.7°。1C的[???]25 D為-12.0°，而文獻中Dragocin C的[???]25 D為-26.7°。

Dragocin A的全合成。Dragocin C（1C）在MeOH/AgOTf條件下可將C-4’-Cl與-OMe進行交換，可以51%的收率得到Dragocin A（1A）。其中，1A的[???]25 D為-22.2°，而文獻中Dragocin A的[???]25 D為-28.3°。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對上述的新型電化學方法的實用性進行了研究（Figure 2）。通常，對于合成芐基β-羥基氨基酸的典型條件存在反應性較差以及多步反應。作者發(fā)現(xiàn)，通過對上述條件的優(yōu)化，該電化學環(huán)化條件可成功合成一系列噁唑烷衍生物17-20，收率為23-67%。同時，上述的產(chǎn)物是合成官能團化的β-羥基氨基酸的砌塊。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）