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核糖體合成和翻譯后修飾肽(RiPPs)是一類結(jié)構(gòu)與活性十分多樣的天然產(chǎn)物，其生物合成始于蛋白質(zhì)翻譯過程生成的前體肽，再經(jīng)后續(xù)修飾酶的加工，形成終產(chǎn)物。在眾多的后修飾類型中，環(huán)化最為普遍，可以顯著增強(qiáng)多肽產(chǎn)物的生物活性和結(jié)構(gòu)上的剛性（圖1A）。

近年來，P450酶被報(bào)道可以催化前體肽中芳香氨基酸側(cè)鏈間的交聯(lián)成環(huán)（圖1B, C），形成的環(huán)肽產(chǎn)物稱之為P450酶修飾RiPPs。為了進(jìn)一步拓展該類環(huán)肽分子的化學(xué)多樣性，該團(tuán)隊(duì)利用生物信息學(xué)手段對(duì)細(xì)菌展開了基因組挖掘。由于P450酶數(shù)量眾多，且前體肽基因難以預(yù)測(cè)，該團(tuán)隊(duì)從頭建立了一個(gè)簡(jiǎn)便高效的基因組挖掘流程(圖1D)，從UniRef90數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了76,988條P450酶基因及上下游400bp的非編碼區(qū)序列，利用預(yù)測(cè)程序，獲得了12,847條短肽序列（圖1D）。再以短肽序列C端區(qū)域是否富含芳香氨基酸，從中篩選到2,648個(gè)對(duì)應(yīng)的P450酶，通過這些P450酶構(gòu)筑的序列相似性網(wǎng)絡(luò)和對(duì)應(yīng)的前體肽序列保守性分析，該團(tuán)隊(duì)一共發(fā)現(xiàn)了16個(gè)P450酶修飾RiPPs的不同類別（圖2，類別A-P），較為完整的揭示了該類環(huán)肽產(chǎn)物在細(xì)菌中的全局性分布。

圖1 芳香氨基酸側(cè)鏈交聯(lián)的RiPPs和P450酶修飾RiPPs的挖掘流程

圖2 P450酶修飾RiPPs在細(xì)菌中的全局性分布和前體肽的序列保守性分析

隨后，該團(tuán)隊(duì)以全局性分布藍(lán)圖為指導(dǎo)，開展結(jié)構(gòu)表征工作，以期獲得結(jié)構(gòu)類型多樣的新穎環(huán)肽分子。通過在鏈霉菌S. albus J1074和大腸桿菌中的異源表達(dá)，以及后續(xù)的分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定，共計(jì)獲得了11個(gè)新穎的環(huán)肽分子（圖3）。同時(shí)，通過體外酶促反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了環(huán)肽化合物8生物合成基因簇中P450酶的功能。

圖3 本研究中發(fā)現(xiàn)的新穎環(huán)肽分子

總而言之，該研究通過從頭編寫前體肽基因的識(shí)別程序并組建一套簡(jiǎn)便高效的基因組挖掘流程，描繪了P450酶修飾RiPPs的全局藍(lán)圖，并通過多個(gè)新穎環(huán)肽產(chǎn)物的表征，證實(shí)了該類環(huán)肽產(chǎn)物巨大的結(jié)構(gòu)多樣性潛能。這項(xiàng)研究為環(huán)肽天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)提供了新的視角，并為環(huán)肽藥物的人工合成提供了新的思路和酶學(xué)工具。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士后胡逸靈、博士生殷方洲為文章的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院戈惠明教授、焦瑞華教授為文章的通訊作者。該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)和海南省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

文章題目：P450-Modified Ribosomally Synthesized Peptides with Aromatic Cross-Links

全文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c07416