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Nimbolide是一種環(huán)seco-C檸檬苦素類天然產(chǎn)物，科學家們最近發(fā)現(xiàn)其可以抑制poly(ADP)-核糖基化(PARylation)依賴性泛素E3連接酶RNF114。在此過程中，它誘導PARP1和PAR依賴性DNA修復因子的“超捕獲”（supertrapping）。PARP1抑制劑部分通過PARP1捕獲機制重塑了生殖系BRCA1/2突變癌癥患者的治療。因此，實現(xiàn)Nimbolide類似物的模塊化合成為開發(fā)具有增強PARP1捕獲能力的癌癥治療藥物提供了機會。最近，美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心Yonghao Yu和秦天課題組通過后期偶聯(lián)策略實現(xiàn)了Nimbolide的收斂合成。該策略通過磺酰腙介導的醚化和自由基環(huán)化，使用含藥效團的合成砌塊和多樣化腙結構單元來實現(xiàn)Nimbolide及其類似物的模塊化合成。此外，作者利用此策略實現(xiàn)了一系列Nimbolide類似物的合成，并對其進行了初步的細胞毒性和PARP1捕獲活性研究（Fig. 1）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者使用松木酸（3步）或脫氫松木酸（5步），以大于350克的規(guī)模實現(xiàn)了已知酮砌塊12的構建。隨后，12通過鈀催化的Saegusa氧化以及后續(xù)的雙羥化和TMS保護，以十克級規(guī)模得到了保護的二醇14，且為單一的非對映體。接下來，經(jīng)過充分的實驗嘗試，作者利用14實現(xiàn)了TFDO介導的C-H氧化，以53%的產(chǎn)率，克級規(guī)模實現(xiàn)了目標C2酮15和C3酮16（產(chǎn)率11%）的混合物。緊接著，作者利用C2酮15通過一鍋Bamford-Stevens反應以64%的產(chǎn)率實現(xiàn)烯烴17的合成。此外，使用C3酮16通過也可以通過類似的方式以66%的產(chǎn)率得到17。隨后，17通過連續(xù)的Wittig烯烴化、內(nèi)酯化以及SeO₂-介導的烯丙基氧化和TMS脫保護得到10。且10的化學結構通過X-射線單晶衍射得到了確證（Fig. 2a）。

接下來，作者利用3-呋喃甲醛25為起始原料構建了連有端炔的酮27，并通過CBS還原以82%的產(chǎn)率，95%的ee得到相應的手性醇。隨后作者通過對手性醇進行關鍵的Piv保護以及金催化的Rautenstrauch重排以63%的產(chǎn)率，85%的ee得到手性烯酮產(chǎn)物29。最后，手性烯酮29通過α-碘化（47%）以及將酮轉(zhuǎn)化為磺酰腙（68%）兩步得到磺酰腙產(chǎn)物11（Fig. 2b）。

在實現(xiàn)了10和11兩個砌塊的合成后，作者探索了兩者之間的偶聯(lián)（Fig. 2c）。然而，包括S_N2/S_N2’取代以及過渡金屬介導的偶聯(lián)等策略均不能實現(xiàn)目標醚鍵的構建。經(jīng)過一系列篩選，作者最終通過磺酰腙介導的醚化分別以43%和31%的產(chǎn)率得到兩個非對映異構體產(chǎn)物22和23。醚化反應的順利進行則為最后的環(huán)化步驟奠定了基礎。接下來作者通過模型研究來探索通過鐵氫化物介導的自由基原位取代來獲得所需的環(huán)化產(chǎn)物36和37的可能性（Fig. 3a）。然而，此環(huán)化對10是不成功的。大量的實驗結果表明，只有在使用偶氮二異丁腈(AIBN)/三丁基錫氫(ⁿBu₃SnH)時形成了不需要的6-endo環(huán)化產(chǎn)物24。受文獻中報道的含氟溶劑在自由基環(huán)化中的有利作用所啟發(fā)，作者在六氟苯中嘗試了AIBN/ ⁿBu₃SnH介導的轉(zhuǎn)化，證明了會優(yōu)先生成5-exo環(huán)化產(chǎn)物而不是相應的6-endo環(huán)化產(chǎn)物24（Fig. 2c）。而非對映異構體23在相同的反應條件下反應，僅觀察到了6-endo環(huán)化產(chǎn)物40（Fig. 3b）。值得注意的是，作者也對鈀介導的環(huán)化進行了研究（Fig. 3c）。然而，作者僅以71%的產(chǎn)率分離得到了通過連續(xù)5-exo/3-exo Heck反應得到的產(chǎn)物41。 

（圖片來源：Nat. Synth.）

（圖片來源：Nat. Synth.）

在成功實現(xiàn)Nimbolide的制備后，作者又對其它相關的檸檬苦素天然產(chǎn)物進行制備（Fig. 4）。將Nimbolide 5在錳氫物種的作用下實現(xiàn)烯酮的還原，可以以64%的產(chǎn)率實現(xiàn)2,3-二氫Nimbolide 42的合成。將Nimbolide 5在甲醇鈉存在下實現(xiàn)內(nèi)酯開環(huán)可以以接近定量的產(chǎn)率得到6-deacetylnimbin 45。將Nimbolide 5在LiOH?H₂O存在下60 ^oC反應，可以以64%的產(chǎn)率得到6-deacetylnimbinene產(chǎn)物43。最后，作者通過對45和43進行乙?；?，可以分別以92%和95%的產(chǎn)率得到乙?；奶烊划a(chǎn)物nimbin 46和nimbinene 44。

（圖片來源：Nat. Synth.）

接下來，作者對合成出的Nimbolide及其類似物進行細胞毒性研究（Fig. 5）。實驗結果表明不含烯酮（42、43、44和61）或內(nèi)酯骨架（45和46）的Nimbolide衍生物顯示出最小的細胞毒性(>10 μM)，而含有A環(huán)和B環(huán)的合成中間體60顯示出可觀察到的細胞毒性。這些結果表明橫跨A環(huán)和B環(huán)的烯酮和內(nèi)酯對Nimbolide的活性至關重要。最后，作者探索了Nimbolide及其類似物的PARP1對DNA損傷位點的捕獲效率（Fig. 6）。實驗結果表明，與Nimbolide相比，其類似物63和65表現(xiàn)出更強的PARP1捕獲活性。相比之下，化合物43并沒有觀察到PARP1捕獲。雖然化合物43與Nimbolide具有相似的化學骨架，但其缺乏烯酮部分。值得注意的是，作者在RNF114淘汰細胞中并沒有PARP1被捕獲。

（圖片來源：Nat. Synth.）

（圖片來源：Nat. Synth.）