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大連理工大學(xué)張志超教授課題組在分子伴侶抑制劑類抗癌藥物的研究取得重要進(jìn)展
來源：大連理工大學(xué) 2023-11-30
導(dǎo)讀：大連理工大學(xué)化學(xué)學(xué)院張志超課題組在在靶向分子伴侶系統(tǒng)的抑制劑研究取得重要進(jìn)展，相關(guān)研究成果以“Exploiting the “Hot-spots” of Hsp70-Bim Protein-Protein Interaction to Optimize the 1-oxo-1H-phenalene-2,3-dicarbonitrile analogs as Specific Hsp70-Bim Inhibitors”為題發(fā)表于藥物化學(xué)領(lǐng)域國際頂級期刊Journal of Medicinal Chemistry。
分子伴侶系統(tǒng)功能的紊亂與癌癥、自身免疫疾病、炎癥、感染性疾病和神經(jīng)退行性疾病等疾病的發(fā)生發(fā)展高度相關(guān), 成為藥物研發(fā)的潛在靶標(biāo)群。張志超教授課題組長期致力于研究分子伴侶系統(tǒng)在腫瘤中的靶標(biāo)地位和調(diào)控手段，發(fā)現(xiàn)分子伴侶蛋白Hsp70與輔伴侶蛋白Bim的蛋白-蛋白相互作用（PPI）是促進(jìn)慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）發(fā)生發(fā)展的新靶標(biāo)，并且是導(dǎo)致3代激酶抑制劑治療耐藥的關(guān)鍵靶標(biāo)。該團(tuán)隊曾經(jīng)研發(fā)了首個特異性的Hsp70/Bim小分子抑制劑S1g-2（Eur. J. Med. Chem. 2021, 220, 113452; Leukemia 2021, 35, 2862-2874; Cell. Mol. Biol. Lett. 2023, 28, 46.），具有顯著的拮抗CML的效果。本研究繼續(xù)了藥化和藥理的研究工作。研究團(tuán)隊以S1g-2和Hsp70蛋白的結(jié)合模式為基礎(chǔ)，設(shè)計合成了一系列具有更高活性、更優(yōu)成藥性的抗癌藥物先導(dǎo)分子，實現(xiàn)分子“Hit to Lead”優(yōu)化。通過對衍生物分子進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系分析（SAR），結(jié)合二維核磁（TROSY-HSQC）、分子動力學(xué)模擬（MD）和氨基酸定點突變等結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計算生物學(xué)手段，揭示了Hsp70/Bim結(jié)合界面上的“熱點殘基”（hot-spots），闡明了小分子阻斷Hsp70/Bim PPI的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。所獲得的最優(yōu)產(chǎn)物S1g-10（6-環(huán)己基巰基-3-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基)-2-氰基-非那烯-1-酮），抗癌活性相比原分子S1g-2提高了10倍，在動物模型中對3代激酶抑制劑治療耐藥的CML達(dá)到70%以上的抑瘤率，并表現(xiàn)出良好的藥代參數(shù)和治療安全性。這項工作不僅獲得了一個更具潛力的治療CML的抗癌先導(dǎo)藥物，還為新的靶向抗癌藥的研發(fā)提供了設(shè)計策略。論文發(fā)表于Journal of Medicinal Chemistry, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01783。大連理工大學(xué)化學(xué)學(xué)院王紫千副教授為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金及大連理工大學(xué)與大連中心醫(yī)院、遼寧省腫瘤醫(yī)院的醫(yī)工合作項目的資助。文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01783。
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