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發(fā)展有機(jī)氟化合物的新合成方法具有重要意義，因?yàn)樗鼈冊(cè)谵r(nóng)用化學(xué)品、材料化學(xué)、醫(yī)學(xué)診斷（正電子發(fā)射斷層掃描）和制藥（2018年和2019年FDA批準(zhǔn)的小分子藥物中，超過(guò)40%至少有一個(gè)碳-氟鍵）等領(lǐng)域均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。就藥物而言，碳-氟鍵的存在可以使藥物具有良好的代謝穩(wěn)定性和生物利用度等優(yōu)勢(shì)。目前，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了多種機(jī)理來(lái)構(gòu)建碳-氟鍵，包括親核氟化、自由基氟化和親電氟化。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

用氟來(lái)取代非活化的烷基鹵化物種的鹵原子是合成有機(jī)氟化合物的方法之一。雖然化學(xué)家們?cè)谝患?jí)鹵化物和二級(jí)鹵化物的氟化方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但對(duì)于三級(jí)鹵化物，特別是氯化物的氟化方法相對(duì)較少（Figure 1A）。因此Figure 1B中所展示的含有三級(jí)烷基氟骨架的藥物分子的合成則具有一定的挑戰(zhàn)性。最近，MacMillan課題組使用親電氟化劑NFSI，通過(guò)光誘導(dǎo)的自由基途徑實(shí)現(xiàn)了非活化三級(jí)烷基溴的氟化反應(yīng)（Figure 1C）。然而，文中僅有零星幾個(gè)例子實(shí)現(xiàn)了三級(jí)烷基溴化物和碘化物的氟化過(guò)程。而非活化三級(jí)烷基氯化物的氟化更是非常罕見(jiàn)的。目前僅可以實(shí)現(xiàn)金剛烷基氯的氟化（不容易消除H-Cl），以及通過(guò)使用HF作為氟源來(lái)實(shí)現(xiàn)非官能團(tuán)化氯化物的氟化反應(yīng)。近期，美國(guó)加州理工學(xué)院Gregory C. Fu課題組發(fā)展了一種溫和的方法，利用廉價(jià)的PPh₃催化，商業(yè)可得的AgF作為氟源，在室溫下實(shí)現(xiàn)了非活化三級(jí)烷基氯化物和溴化物的氟化反應(yīng)（Figure 1D）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇三級(jí)烷基鹵化物1作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Table 1）。通過(guò)一系列反應(yīng)參數(shù)優(yōu)化，作者得出當(dāng)使用三級(jí)烷基氯化物1 (1.0 equiv), PPh₃ (15 mol%), AgF (1.5 equiv) 在CH₂Cl₂中室溫反應(yīng)可以以79%的產(chǎn)率得到目標(biāo)氟化產(chǎn)物（entry 7）。此外，當(dāng)使用三級(jí)烷基溴化物和三級(jí)烷基碘化物作起始原料時(shí)，在相同的條件下可以分別以69%和70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的三級(jí)烷基氟化物（entries 4,5）。空白實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)在不存在PPh₃時(shí)是不能發(fā)生的（entry 8）。

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)此反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了探索（Table 2）。該轉(zhuǎn)化對(duì)具有不同空間位阻的非活化三級(jí)烷基氯化物的氟化過(guò)程均是有效的，包括與季碳相連的三級(jí)烷基氯化物5也可兼容，以59%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氟化產(chǎn)物。此外，此反應(yīng)可以放大至克級(jí)規(guī)模而產(chǎn)率基本不變（1，8 mmol，73%），證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性。值得注意的是，此碳-氟鍵形成反應(yīng)可以兼容一系列官能團(tuán)，包括縮醛、非活化三級(jí)烷基甲磺酸酯、磺酰胺、酯、芳基碘、硝基芳烴、硫醚、酮、醛、α, β-不飽和酯以及各種氧、硫和氮雜環(huán)。通過(guò)添加劑研究，作者發(fā)現(xiàn)三氟甲磺酸酯、腈、烯烴、內(nèi)炔、烷基硼酸酯、環(huán)氧化物、醇、二級(jí)酰胺和三級(jí)酰胺等基團(tuán)也可兼容此氟化體系，而吡啶和三級(jí)胺則不能兼容，這可能是由于它們與銀的強(qiáng)結(jié)合能力所致（Figure 2A）。值得注意的是，此反應(yīng)還可以兼容一系列天然產(chǎn)物和生物活性分子19-25，以63-81%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氟化產(chǎn)物。此外，此轉(zhuǎn)化對(duì)一系列三級(jí)烷基溴化物（1^Br, 26, 27）同樣兼容性良好，以60-70%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氟化產(chǎn)物。

機(jī)理方面，作者認(rèn)為此膦催化烷基氯的氟化反應(yīng)可能是通過(guò)銀輔助氯與叔烷基親電試劑解離進(jìn)行的，其中PPh₃可以與AgF形成[Ag(PPh₃)_n]X。確實(shí)，作者在反應(yīng)起始階段通過(guò)³¹P NMR和高分辨質(zhì)譜觀察到了[Ag(PPh₃)₄]⁺的存在。有趣的是，當(dāng)對(duì)映體富集的非活化三級(jí)烷基氯化物進(jìn)行氟化反應(yīng)時(shí)，取代過(guò)程主要經(jīng)歷了反轉(zhuǎn)的立體化學(xué)，這可能是由于氯離子解離后形成的銀絡(luò)合物屏蔽了陽(yáng)離子的一個(gè)面所致（Figure 2B）。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）