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Nature：氮雜芳烴，一步實(shí)現(xiàn)“碳”到“氮”的單原子轉(zhuǎn)換

來源：化學(xué)加原創(chuàng) 2023-11-06

導(dǎo)讀：近日，美國芝加哥大學(xué)（The University of Chicago）Mark D. Levin課題組和美國默克公司(Merck & Co.) Alec H. Christian合作報道了一個直接將氮雜芳烴的碳原子替換為氮原子的轉(zhuǎn)化，一步將喹啉轉(zhuǎn)化為喹唑啉類化合物。反應(yīng)通過母體氮雜芳烴的氧化重組得到了一個開環(huán)的中間體，此中間體帶有親電位點(diǎn)，為離去基的移除和再次環(huán)化提供了條件。這種“sticky end”方法顛覆了現(xiàn)有的原子插入-刪除方法，從而避免了分子骨架編輯中常見的骨架旋轉(zhuǎn)和取代基干擾等問題。機(jī)理實(shí)驗(yàn)展示了活化中間體的關(guān)鍵作用，并提出了將C原子轉(zhuǎn)變?yōu)镹原子的一般策略。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-023-06613-4。

（圖片來源：Nature）

正文

當(dāng)化學(xué)家們尋找一個理想的分子來實(shí)現(xiàn)特定功能（如藥物）時，成功與失敗的區(qū)別往往僅相差一個原子。利用氮原子代替芳香碳原子將有助于發(fā)現(xiàn)潛在的藥物，但目前只有通過平行合成等間接的方法來實(shí)現(xiàn)這種由C到N的轉(zhuǎn)化。最近，美國芝加哥大學(xué)Mark D. Levin課題組和美國默克公司Alec H. Christian合作發(fā)展了一個新的轉(zhuǎn)化，其可以直接將氮雜芳烴的碳原子轉(zhuǎn)化為氮原子，將喹啉骨架轉(zhuǎn)化為喹唑啉骨架（Fig. 1）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nature）

首先，作者選用2-苯基喹啉氮氧化物作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索。通過對一系列反應(yīng)參數(shù)的篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用2-苯基喹啉氮氧化物(0.3 mmol)在甲苯(0.06 M), 390 nm LED照射下25 °C反應(yīng)；隨后加入NH₄H₂NCO₂ (7.0 equiv.), 吡啶 (10.0 equiv.), 在-78 °C利用O₃鼓吹，并加熱到90 °C反應(yīng)24小時可以以68%的產(chǎn)率得到喹唑啉產(chǎn)物2a。此外，該策略還可以將氮氧化過程與碳原子替換為氮原子的過程結(jié)合在一鍋體系中進(jìn)行。當(dāng)首先將喹啉在m-CPBA存在下氧化，再經(jīng)歷上述碳原子替換過程，在1.0 mmol規(guī)模下仍可以以55%的產(chǎn)率得到喹唑啉產(chǎn)物2a。

隨后，作者對反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察（Fig. 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同C2取代的喹啉氮氧化物均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以37-90%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的喹唑啉產(chǎn)物2b-2n。其中包括不同取代的芳基、雜芳基、酯基、烷基等均可兼容。值得注意的是，對于雙氮氧化物1a同樣可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以47%的產(chǎn)率得到雙喹唑啉產(chǎn)物2h。此外，此轉(zhuǎn)化對C3取代的底物同樣具有良好的兼容性，以25-74%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物1b-1l。

由于氮氧化物可以在過渡金屬催化過程中作為導(dǎo)向基實(shí)現(xiàn)喹啉C8位的C-H官能團(tuán)化。因此，作者使用銠催化，導(dǎo)向的C-H碘化（1n, 71%）與此過程串聯(lián)，以75%的產(chǎn)率得到喹唑啉產(chǎn)物2r，由此突出了骨架官能團(tuán)化和骨架編輯之間協(xié)同作用的應(yīng)用潛力。最后，作者通過對底物進(jìn)行進(jìn)一步考察，發(fā)現(xiàn)一系列官能團(tuán)如二氧六環(huán)(2t)、三氟甲基(2u)、2-氧乙酸乙酯(2z)、甲氧基(2y)和、氨基甲酸酯(2w)、氟(2ab)和三氟甲基(2ac)以及可以發(fā)生進(jìn)一步合成轉(zhuǎn)化的基團(tuán)溴(2aa)和膦酸鹽(2x)均可兼容，以49-85%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物。當(dāng)C2和C3碳被一個八元環(huán)(1r)固定時，這個環(huán)可以被“剪斷”形成相應(yīng)的喹唑啉產(chǎn)物2ad（44%），同時保留原來的C3碳作為C2位的一個官能團(tuán)。

（圖片來源：Nature）

由于臭氧分解已被化學(xué)家們應(yīng)用于藥物的工業(yè)規(guī)模合成中。因此，作者希望利用發(fā)展的方法來實(shí)現(xiàn)2021年FDA批準(zhǔn)藥物belumosudil(6)的克級規(guī)模合成（Fig. 3a）。首先作者以3-喹啉基苯酚為起始原料，分兩步制得喹啉前體4b，經(jīng)氮氧化和碳氮原子轉(zhuǎn)換兩步，由1.9 g的1s制得1.3 g喹唑啉2ae。而2ae通兩步C-H胺化以66%的產(chǎn)率得到6。此外，作者還使用不同的 [1,n]-萘啶作為起始原料，利用此策略以31-66%的產(chǎn)率直接實(shí)現(xiàn)了罕見的[1,3,n]-三氮雜萘2af-2ak的合成（Fig. 3b）。值得注意的是，作者還分別利用FDA批準(zhǔn)的TACR3受體拮抗劑talnetant和二氫乙酸脫氫酶抑制劑衍生物brequinar作為起始原料，利用此策略分別以35%和24%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了其相應(yīng)類似物2al和2am的合成（Fig. 3c）。由于一些化學(xué)家無法使用臭氧發(fā)生器，因此作者基于最近由Parasram和Leonori開發(fā)的硝基芳烴促進(jìn)的光化學(xué)方法發(fā)展了一種補(bǔ)充的氧化斷裂策略（Fig. 3d）。在-30 ^oC的乙腈中，將硝基芳烴7加入到經(jīng)LED光解生成的8中，并用相同的LED繼續(xù)光解，然后加入氨基甲酸銨和三氟乙酸反應(yīng)，可以以63%的產(chǎn)率得到喹唑啉產(chǎn)物2a。此外，利用此策略還可以以40-51%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)其它取代的喹唑啉產(chǎn)物2b-2d的合成。

（圖片來源：Nature）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者制備了¹³C-標(biāo)記的喹啉氮氧化物1u。通過核磁共振實(shí)驗(yàn)監(jiān)測反應(yīng)，作者認(rèn)為5b（171.79 pm）是由5a（167.48 ppm）在加熱時通過轉(zhuǎn)胺化形成的（Fig. 4a）。如前所述，作者試圖分離3的時候總是伴隨著水解生成的2-氨基苯甲醛產(chǎn)物10。接下來，作者利用上述中間體進(jìn)行控制試驗(yàn)（Fig. 4b）。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，包括在反應(yīng)混合物中加入額外的甲酸或甲酰胺時，這些物種均不能得到相應(yīng)的喹唑啉產(chǎn)物。此外，作者注意到甲酰胺和甲酸的加入確實(shí)誘導(dǎo)了一部分10到喹唑啉的轉(zhuǎn)化。但在相同的時間內(nèi)，與酸酐中間體3相比，其轉(zhuǎn)化率較低。總的來說，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)調(diào)了‘sticky end’中間體3的關(guān)鍵作用，它不僅可以活化C3作為羧酸離去基，還可以通過活化C2取代基為亞胺酸酐來促進(jìn)氨的縮合過程。

（圖片來源：Nature）

總結(jié)

Mark D. Levin課題組和Alec H. Christian合作發(fā)展了一種直接將氮雜芳烴的碳原子替換為氮原子的方法，喹啉骨架一步即可轉(zhuǎn)化為喹唑啉類化合物。反應(yīng)中通過氮雜芳烴的氧化重組得到了一個帶有親電位點(diǎn)的開環(huán)中間體，為離去基的移除和再次環(huán)化提供了條件。此方法的發(fā)展顛覆了現(xiàn)有的原子插入-刪除方法，從而避免了分子骨架編輯中常見的骨架旋轉(zhuǎn)和取代基干擾等問題。此反應(yīng)的發(fā)展為利用喹啉合成喹唑啉提供了新的思路。

文獻(xiàn)詳情：

Jisoo Woo, Colin Stein, Alec H. Christian*, Mark D. Levin*. Carbon-to-nitrogen single-atom transmutation of azaarenes. Nature, 2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06613-4.

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