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左智偉課題組一直致力于惰性鍵選擇性轉(zhuǎn)化研究，結(jié)合金屬有機(jī)和光化學(xué)，提出并發(fā)展了LMCT催化和自由基介導(dǎo)惰性鍵均裂的協(xié)同策略（Chem Rev. 2022, 122, 2429），針對(duì)碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化一般需要依賴(lài)張力釋放或?qū)蜉o助活化等挑戰(zhàn)，建立了LMCT 催化烷氧自由基介導(dǎo)的非張力碳碳鍵斷裂轉(zhuǎn)化新體系，在過(guò)去幾年中利用碳碳鍵作為非傳統(tǒng)官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)了一系列轉(zhuǎn)化反應(yīng)（JACS. 2021, 143, 4896. ACIE. 2021, 60, 5370. Chem. 2020, 6, 266; JACS. 2019, 141, 10556; JACS. 2018, 140, 13580; ACIE. 2016, 55, 15319）。

碳碳鍵斷裂之后如果能夠再次形成，融合LMCT 催化和不對(duì)稱(chēng)催化模式，實(shí)現(xiàn)碳碳鍵斷裂-立體重組的新過(guò)程，就能直接將消旋體轉(zhuǎn)化為光學(xué)活性產(chǎn)品，為去消旋化提供新途徑。相比于立體選擇性π鍵光敏異構(gòu)化（Bach, et al. Nature 2018,564,240）和立體選擇性碳?xì)滏I可逆形成為代表的策略（Knowles, et al. Science 2019, 366, 364;Luo, et al. Science 2022,375, 869; Jiang, et al. ACIE.2022,61, e202211241），這一途徑能夠利用碳碳鍵在結(jié)構(gòu)性?xún)?yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)手性中心和季碳手性中心的去消旋化。

手性醇是藥物分子的重要合成砌塊，雖然已有很多優(yōu)異的不對(duì)稱(chēng)催化合成反應(yīng)被報(bào)道，但是含多個(gè)手性中心的醇類(lèi)化合物仍然是頗具挑戰(zhàn)性的合成目標(biāo)。考慮到消旋體可以用經(jīng)典的加成反應(yīng)快速合成，實(shí)現(xiàn)醇的去消旋化就能為這一難題提供有效的解決思路。以2-苯基環(huán)戊醇為例，該分子存在兩個(gè)連續(xù)手性中心，有4個(gè)可能的立體異構(gòu)體，LMCT催化去消旋化反應(yīng)可以將消旋體混合物高選擇性的轉(zhuǎn)化為其中一個(gè)異構(gòu)體（1S，2R）(圖2)。在LED燈照射下, 反應(yīng)僅需使用手性磷酸和鈦催化劑就可以獲得優(yōu)異的立體選擇性，不需要外加任何當(dāng)量氧化還原試劑。下載化學(xué)加APP, 收獲更多精彩！

Fig. 2. Reaction optimization.（圖片來(lái)源：Science）

如圖3所示，這種基于Ti-LMCT的光催化去消旋化策略適用于一系列具有連續(xù)手性中心或全取代季碳手性中心的外消旋醇。Zamifenacin，哌立度酯和貝尼地平等藥物中的基本結(jié)構(gòu)單元手性3-羥基哌啶也可以通過(guò)去消旋化實(shí)現(xiàn)手性富集。該去消旋化反應(yīng)對(duì)于全取代季碳手性中心的叔醇底物同樣適用，α-位被不同電性芳環(huán)或烷基取代的3-羥基哌啶叔醇可以成功實(shí)現(xiàn)三級(jí)碳手性中心的構(gòu)建。值得一提的是，即使是高張力的環(huán)丁醇類(lèi)化合物仍能很好的兼容。另外，七元環(huán)的仲醇和叔醇也能適用于去消旋化反應(yīng)。

Fig. 3. Reaction scope of cycloalkanols. （圖片來(lái)源：Science）

進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)對(duì)于鏈狀醇也同樣適用。1, 2-二芳基取代的氨基醇是手性配體合成的重要砌塊，傳統(tǒng)方法路線(xiàn)長(zhǎng)且難以實(shí)現(xiàn)高的立體選擇性。當(dāng)以手性雙惡唑啉L8作為配體時(shí)，Ti-LMCT催化體系以?xún)?yōu)異的收率和立體選擇性實(shí)現(xiàn)了氨基醇的消旋化，為這一類(lèi)重要的手性配體砌塊提供了實(shí)用的合成方法。

Fig. 4. Deracemization of acyclic alcohols.（圖片來(lái)源：Science）

為了探究反應(yīng)可能的機(jī)理，作者首先通過(guò)氘代實(shí)驗(yàn)排除了HAT或串聯(lián)的氧化還原過(guò)程作為可能的去消旋化途徑(圖5A)。使用消旋順式、反式、或(1R, 2R)-2-苯基環(huán)戊醇，反應(yīng)均以相同的立體選擇性立體匯聚式的得到(1S, 2S)-構(gòu)型產(chǎn)物，支持了反應(yīng)經(jīng)由C–C鍵斷裂生成了共同的前手性中間體(圖5B)。在獲得[Ti(IV)L]配合物單晶（XRD 確認(rèn)）的基礎(chǔ)上，作者原位合成了配合物[Ti(IV)L(OR)]，并通過(guò)¹H NMR以及DOSY表征了其結(jié)構(gòu)。穩(wěn)態(tài)光解實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Ti(IV)配合物的LMCT均裂過(guò)程(圖5C)。對(duì)于環(huán)烷醇類(lèi)底物14，通過(guò)EPR實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)到由烷氧自由基快速斷裂所產(chǎn)生的烷基自由基分別被DMPO和 PBN捕獲得到的加合物的信號(hào)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證反應(yīng)中醛作為關(guān)鍵中間體，作者進(jìn)行了交叉實(shí)驗(yàn)，在氨基醇46的去消旋化體系中加入活性更高的對(duì)氟苯甲醛，新的對(duì)氟取代氨基醇的生成明確支持了醛和β-斷裂產(chǎn)生的碳中心自由基作為去消旋化反應(yīng)中的共同中間體。以上機(jī)理實(shí)驗(yàn)都支持反應(yīng)經(jīng)歷了自由基介導(dǎo)的C–C鍵斷裂和C–C鍵形成的反應(yīng)途徑。

Fig. 5. Preliminary mechanistic investigations. （圖片來(lái)源：Science）

最后作者對(duì)碳碳鍵斷裂和形成步驟中的立體選擇性控制和產(chǎn)物er值的關(guān)系進(jìn)行了探討。以氨基醇底物46為例，成鍵步驟的立體誘導(dǎo)可以通過(guò)syn-46底物的初始動(dòng)力學(xué)結(jié)果估算，在反應(yīng)的初始階段，新形成anti-46的er值(75:25)可近似為成鍵步驟的選擇性，即k_R/k_S = 3:1。這一結(jié)果可以進(jìn)一步通過(guò)醛52和亞胺54在TiCl₃, L8存在下還原偶聯(lián)反應(yīng)的選擇性確認(rèn)。接著，通過(guò)向反應(yīng)體系中加入大量自由基捕獲試劑55實(shí)現(xiàn)基于對(duì)映選擇性C–C鍵斷裂的動(dòng)力學(xué)拆分，氨基醇46斷鍵過(guò)程的選擇性可估算為k-_S/k-_R = 8.1:1。經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的動(dòng)力學(xué)方程推導(dǎo)，可以得到立體選擇性乘積公式 (er = k_Rk-_S/k_Sk-_R)，由此可以預(yù)測(cè)達(dá)到平衡時(shí)產(chǎn)物最終的立體選擇性為96:4 er，這與去消旋化反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)值(er 97:3)基本一致，驗(yàn)證了去消旋化反應(yīng)中催化劑手性放大的倍增效應(yīng)。

該研究基于碳碳鍵的可逆斷裂與重構(gòu)過(guò)程實(shí)現(xiàn)手性富集，為手性醇的高效高立體選擇性合成提供了新策略，拓展了 LMCT 催化在不對(duì)稱(chēng)合成中的應(yīng)用，為去消旋化反應(yīng)的研究提供了新思路，闡釋了碳碳鍵選擇性斷裂與重組的新機(jī)制和催化劑手性放大的倍增效應(yīng)，為不對(duì)稱(chēng)催化策略和催化劑的設(shè)計(jì)與優(yōu)化提供了新思路。

左智偉，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員，2007年于南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院獲得學(xué)士學(xué)位；2012年于中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所獲得博士學(xué)位；2013-2015年在普林斯頓大學(xué)從事博士后研究；2015-2020年在上?？萍即髮W(xué)工作；2020年加入中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所金屬有機(jī)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。主要研究方向?yàn)榻饘俅呋墓獯儆袡C(jī)合成反應(yīng)、惰性小分子的高選擇性催化轉(zhuǎn)化;提出并發(fā)展了光促LMCT催化新模式，基于該模式發(fā)展了鈰催化惰性烷基碳?xì)滏I選擇性轉(zhuǎn)化新途徑。獲中科院百人計(jì)劃、國(guó)家杰出青年科學(xué)基金等項(xiàng)目支持，獲得黃耀曾金屬有機(jī)化學(xué)青年獎(jiǎng)（2021），現(xiàn)任《有機(jī)化學(xué)》、ACS Catalysis 青年顧問(wèn)編委，Chem Catalysis顧問(wèn)編委。

左智偉課題組里招收2-3名博士后，研究助理，研究生，聯(lián)合培養(yǎng)研究生，如有興趣歡迎聯(lián)系z(mì)uozhw@sioc.ac.cn

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