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芳炔是一種可以實(shí)現(xiàn)芳環(huán)官能團(tuán)化的高反應(yīng)活性中間體。近些年來，化學(xué)家們發(fā)展了一系列苯炔前體來實(shí)現(xiàn)苯炔的原位生成，但其通常需要在強(qiáng)堿或氟化物的存在下反應(yīng)，在某些情況下會具有一定的官能團(tuán)局限性（Fig. 1a）。最近，美國科羅拉多州立大學(xué)Robert S. Paton課題組與英國牛津大學(xué)Jonathan W. Burtonh和Martin D. Smith課題組發(fā)展了新型的苯炔前體—三芳基氧鎓離子。其在磷酸鉀的存在下，室溫即可實(shí)現(xiàn)苯炔的原位生成。一系列官能團(tuán)化的芳炔（包括4,5-嘧啶）均可以以較高的效率生成并經(jīng)歷隨后的環(huán)加成反應(yīng)得到相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物（Fig. 1b）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Nat. Synth.）

首先，作者通過堿介導(dǎo)的S_NAr反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了一系列2-溴聯(lián)芳基醚1a-1v的合成。隨后，1a-1v通過與氨基頻哪醇硼酯2發(fā)生鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)（Pd(dppf)Cl₂-CH₂Cl₂ (5 mol%), Na₂CO₃ (4 eq.), PhMe/H₂O (1:1), 95 °C, 24 h）得到相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3v（38-88%），并在經(jīng)歷重氮化和分子內(nèi)的氧芳基化（HBF₄ (48% aq., 5 eq.), t-BuONO (5 eq.), CH₂Cl₂/IPA (1:1), 0 °C, 1 h, 隨后30 °C, 48 h）以43-92%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)一系列三芳基氧鎓離子4a-4v的合成（Fig. 2a）。化合物4a, 4j, 4k和4l的結(jié)構(gòu)通過 X-射線單晶衍射得到了證實(shí)。此外，晶體結(jié)構(gòu)表明這些化合物在三價氧周圍呈錐體結(jié)構(gòu)，外環(huán)的O-芳基取代基幾乎垂直于二苯并呋喃環(huán)平面（Fig. 2b）。

（圖片來源：Nat. Synth.）

在得到了一系列三芳基氧鎓離子后，作者首先利用4a與呋喃作為模板底物對環(huán)加成反應(yīng)的條件進(jìn)行了探索。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，固態(tài)的無機(jī)堿磷酸鉀（5 eq.）最為有效，可以以97%的產(chǎn)率得到捕獲產(chǎn)物5a。除了快速攪拌外，該過程不需要任何特殊的安全預(yù)防措施，不需要在惰性氣氛下進(jìn)行，也不需要使用干燥的溶劑或試劑。此外，當(dāng)將反應(yīng)規(guī)模放大至1.0 mmol規(guī)模時，可以以99%的產(chǎn)率得到5a，證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性（Table 1）。在最優(yōu)反應(yīng)條件下，作者對三芳基氧鎓離子的兼容性進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，一系列不同取代的三芳基氧鎓離子均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以31-97%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的環(huán)化產(chǎn)物5a-5v的合成。其中，醛基、酮羰基、鹵素、甲磺?；?、醇羥基、甲氧基、萘基、甲基、叔丁基等一系列不同官能團(tuán)均具有良好的兼容性。值得注意的是，作者應(yīng)用此體系實(shí)現(xiàn)了修飾的天然產(chǎn)物和藥物（capsaicin，diflusinal）的合成。除此之外，作者還探索了體系對雜芳炔的兼容性。當(dāng)使用嘧啶氧鎓離子6與呋喃反應(yīng)時，可以39%的產(chǎn)率得到三環(huán)產(chǎn)物7。除了呋喃之外，其它的捕獲試劑如乙醇、吡唑、N-甲基苯胺均可與6發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，以24-55%的產(chǎn)率得到8-10。

（圖片來源：Nat. Synth.）

接下來，作者利用氧鎓離子4k原位生成的1-硝基苯炔與6,6-二甲基富烯（6,6-dimethylfulvene）反應(yīng)可以以59%的產(chǎn)率得到抗真菌劑前體isopyrazam11的合成。此外，4k還可以分別與二芳基硝酮、二氫呋喃發(fā)生形式上的(3 + 2)和(2 + 2)環(huán)加成以71%和92%的產(chǎn)率分別得到環(huán)化產(chǎn)物12和13。除此之外，一系列其它的捕獲試劑如芐基疊氮、3-甲基-2-巴豆醛、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、吡唑、N-甲基苯胺、環(huán)己烯等均可發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物14-19。值得注意的是，更復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)也可兼容。例如，原位形成的苯炔可以與串聯(lián)的雙芳基呋喃反應(yīng)，以47%的產(chǎn)率得到exo,exo-多環(huán)產(chǎn)物20。此外，4a原位生成的芳炔還可以與蒽發(fā)生環(huán)加成以83%的產(chǎn)率得到三碟烯（Tryptycene）21。

（圖片來源：Nat. Synth.）

為了深入理解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了動力學(xué)同位素實(shí)驗(yàn)（Fig. 3）。作者首先利用鄰位氘代的氟苯通過三步合成以65%的產(chǎn)率得到氧鎓離子23。隨后，作者利用23在標(biāo)準(zhǔn)條件下與呋喃反應(yīng)可以以98%的產(chǎn)率得到環(huán)加成產(chǎn)物24，且分子內(nèi)含有50%的氘，由此計算出此轉(zhuǎn)化的k_H/k_D（KIE）為1.67。

（圖片來源：Nat. Synth.）

最后，作者通過計算得出了反應(yīng)中C-H攫取和C-O斷裂經(jīng)歷了逐步消除、單分子消除、共軛堿(E1cB)消除機(jī)理形成芳炔，且計算結(jié)果與分子內(nèi)動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。此外，計算結(jié)果表明氧鎓離子是一個強(qiáng)大的吸電子基團(tuán)和一個特別有效的離去基團(tuán)（Fig. 4）。

（圖片來源：Nat. Synth.）