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　　病毒蛋白酶是抗病毒藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)，在新冠病毒出現(xiàn)之前，已有數(shù)十個(gè)HCV、HIV蛋白酶抑制劑先后獲批上市，用于病毒感染治療。因此，尋找新冠病毒3CL蛋白酶小分子抑制劑是抗新冠病毒藥物研發(fā)的一個(gè)重要途徑。新冠疫情初期，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)已上市可口服HCV蛋白酶抑制劑博賽潑維（boceprevir）能夠抑制新冠病毒3CL蛋白酶活性（IC50 = 8596 nM），于是根據(jù)它與新冠病毒3CL蛋白酶的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，對(duì)其P1’-P4基團(tuán)系統(tǒng)開展了藥物設(shè)計(jì)與優(yōu)化工作（圖1）。

　　根據(jù)博賽潑維與新冠病毒3CL蛋白酶的結(jié)合模式，研究人員以谷氨酰胺的常見模擬結(jié)構(gòu)丁內(nèi)酰胺替換疏水性的環(huán)丁烷，作為極性的P1基團(tuán)以提高其與蛋白酶極性的S1位點(diǎn)的匹配度；為了與“氧陰離子空穴（oxyanion hole）”形成氫鍵相互作用，針對(duì)P1’基團(tuán)探索了尺寸較小的α,β-不飽和酮、醛和氰基等包含N或O原子的共價(jià)彈頭時(shí)的活性情況（圖1）。GSH反應(yīng)性測(cè)定發(fā)現(xiàn)以氰基為彈頭的化合物2的共價(jià)反應(yīng)活性最低（t1/2 = 962 min），且該化合物在Vero E6細(xì)胞上對(duì)新冠病毒復(fù)制的抑制活性（EC50）可高達(dá)319 nM。

　　隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過解析化合物2與新冠病毒3CL蛋白酶的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其P2基團(tuán)未能充分占據(jù)疏水的S2位點(diǎn)，因而針對(duì)此位點(diǎn)嘗試了更大的疏水基團(tuán)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)P2基團(tuán)為二硫戊烷螺環(huán)取代的脯氨酸（dithiaspiro-proline）時(shí)，化合物7與蛋白酶的親和力和抗病毒活性均有所提高（圖1）。P3基團(tuán)朝向溶劑區(qū)，與蛋白酶無明顯相互作用，因而未對(duì)該基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化（圖1）。針對(duì)P4基團(tuán)開展優(yōu)化的過程中，最終發(fā)現(xiàn)引入三氟乙酰基的化合物9（SIM0417/SSD8432/simnotrelvir/先諾特韋）具有更強(qiáng)的3CL蛋白酶抑制活性（IC50 = 9 nM）及細(xì)胞水平對(duì)新冠病毒W(wǎng)IV04、Delta及Omicron毒株復(fù)制的抑制活性（EC50 = 26 nM、34 nM及43 nM）。

　　由于3CL蛋白酶在冠狀病毒尤其是新冠病毒中高度保守，先諾特韋對(duì)目前已知的多個(gè)新冠病毒變異株的3CL蛋白酶，保持相同水平的抑制活性，提示其對(duì)新冠病毒的不同突變株具有廣譜的抗病毒活性。先諾特韋對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV等其它6種可感染人的冠狀病毒3CL蛋白酶也有強(qiáng)抑制活性，提示其作為廣譜的抗冠狀病毒藥物使用的潛力。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，先諾特韋聯(lián)合利托那韋在小鼠和食蟹猴體內(nèi)具有良好的口服藥代性質(zhì)，口服先諾特韋（200 mg/kg，BID）和利托那韋（50 mg/kg，BID）可有效抑制Delta毒株感染的轉(zhuǎn)基因小鼠肺部和腦部的病毒復(fù)制，顯著減輕病毒感染引起的肺部損傷，在損傷保護(hù)方面顯著優(yōu)于奈瑪特韋（圖2）。

　　先諾特韋具有良好的安全性。先諾特韋對(duì)6種人體蛋白酶、413種激酶、7個(gè)CYP酶及47個(gè)藥品不良反應(yīng)潛在靶點(diǎn)等均具有很好的選擇性；體內(nèi)外安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)毒性。實(shí)驗(yàn)表明，先諾特韋在酶和細(xì)胞水平，以及動(dòng)物體內(nèi)抗病毒藥效方面均與奈瑪特韋相當(dāng)，但先諾特韋顯示了較好的血腦屏障穿透能力，在更低的給藥劑量下（50 mg/kg）即可完全清除小鼠腦部病毒。已有大量研究表明，新冠病毒會(huì)造成海馬體損傷，引起味覺、嗅覺障礙等中樞神經(jīng)損傷，先諾特韋在腦部病毒清除的優(yōu)勢(shì)，提示其可在人體上實(shí)現(xiàn)更好的腦部損傷保護(hù)作用。

　　值得一提的是，這是第一次將含有二硫戊烷螺環(huán)取代的脯氨酸基團(tuán)（即P2基團(tuán)）用于蛋白酶抑制劑的研發(fā)，且該基團(tuán)在上市藥物中非常罕見，因此先諾特韋的研發(fā)為該結(jié)構(gòu)片段用于新藥創(chuàng)制提供了一個(gè)成功范例。復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)顯示，相比于奈瑪特韋的P2基團(tuán)，先諾特韋的P2基團(tuán)體積更大，與3CL蛋白酶形成了更多的相互作用，熱力學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)先諾特韋與新冠病毒3CL蛋白酶的結(jié)合焓優(yōu)于奈瑪特韋（圖3）

　　2021年11月，上海藥物所、武漢病毒所與先聲藥業(yè)達(dá)成合作，全速推進(jìn)先諾特韋的后續(xù)研發(fā)工作。2023年1月29日，先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名稱：先諾欣）獲得國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，用于輕中度成年患者新冠病毒感染的治療，成為國內(nèi)首款上市的口服3CL蛋白酶抑制劑（圖4）。目前，先諾欣?已覆蓋全國32個(gè)省、306個(gè)市及超2500家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，以每月數(shù)百萬人份的藥品的可及能力，為新冠病毒常態(tài)化防控提供重要保障。

　　上海藥物所許葉春研究員、沈敬山研究員、武漢病毒所張磊砢研究員以及先聲藥業(yè)唐任宏博士為本研究論文的共同通訊作者。上海藥物所蔣翔銳研究員、蘇海霞副研究員、張巖助理研究員、趙文峰博士、武漢病毒所尚衛(wèi)娟實(shí)驗(yàn)師及先聲藥業(yè)周峰博士為本研究論文的共同第一作者。該研究工作得到了上海藥物所藥物安全評(píng)價(jià)研究中心和藥物代謝研究中心、上海同步輻射光源的支持及國家自然基金、上海市科委、上海藥物所、武漢病毒所和臨港實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)費(fèi)資助。

　　全文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42102-y

圖1. 先諾特韋的理性設(shè)計(jì)與優(yōu)化過程

圖2. 先諾特韋的小鼠體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)

圖3. 先諾特韋（a）和奈瑪特韋（b）的P2基團(tuán)與新冠病毒3CL蛋白酶的相互作用和結(jié)合熱力學(xué)參數(shù)（c）

圖4. 抗新冠病毒感染口服新藥——先諾欣?