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圖1. 深海苔蘚蟲和海鞘中分離獲得Caulamidines A & Isocaulamidines B~D

海洋生物對于海水中鹵素（Cl, Br, I）的利用是其區(qū)別于陸生生物的“特殊技能”。含有鹵素“點綴”的天然分子，特別是含Br和I的天然產物是其海洋來源的重要特征。鹵素是海洋生物用來“調整”其多用途次級代謝產物的一種獨特的策略，通常會導致次級代謝產物生物活性的改變。引入鹵素不可避免地增加了天然產物結構的復雜性和化學鑒定的難度。多鹵化生物堿Caulamidines B-D和Isocaulamidines B-D是由Gustafson小組從帕勞群島附近的海鞘Polyandrocarpa sp.中分離得到的系列含Cl和Br的生物堿。研究表明，這些天然產物在NCI-60細胞篩選中表現出中等細胞毒性，其同系物Caulamidines A和B則表現出了對于氯喹耐藥型瘧原蟲的抑制活性，其前所未有的分子結構和優(yōu)良的生物活性，使(iso)caulamidines類化合物成為潛在的抗瘧原蟲藥物先導化合物，引起了化學合成和新藥研發(fā)領域科研人員的廣泛關注。

徐濤課題組以簡單的原料色醇衍生物為初始原料，經過一步不對稱的Meerwein-Eschenmoser-Clasien重排反應（MECR）獲得關鍵中間體，并通過Red-Al介導的環(huán)化關環(huán)構建A-B-C并環(huán)體系。接下來將側鏈OTIPS轉化為醛基，并在醛基α位引入手性氯原子，得到串聯環(huán)化的前體。隨后通過鐵粉氯化銨的條件進行硝基還原，同時進行6-exo-dig/6-exo-tet氨基/氰基串聯環(huán)化反應一步構建上側D-E-F并環(huán)環(huán)系。從而成功構建出6/5/6/6/6/6六環(huán)骨架，最后在碘甲烷的作用下，順利得到海洋天然產物(?)-Caulamidine D和(?)-Isocaulamidine D。

圖2. Caulamidine D和Isocaulamidine D的逆合成分析與結構修訂

研究成果首次完成了(?)-Caulamidine D及其同系物(?)-Isocaulamidine D的對映選擇性全合成，并基于X射線晶體學檢測重新確定了它們的絕對構型。在核磁共振數據對比時發(fā)現，天然樣品的Caulamidine D和Isocaulamidine D實際上是TFA鹽的形式存在。通過徐濤課題組開發(fā)的統(tǒng)一的合成策略，僅需16步（最長線性步驟）即可同時合成天然產物5和6。關鍵反應包括：開發(fā)和應用不對稱Meerwein-Eschenmoser-Claisen重排，構建鍵C10、C23連續(xù)立體中心；提出并實踐了6-exo-dig/6-exo-tet胺基/氰基串聯環(huán)化策略。值得強調的是，徐濤教授開發(fā)的反應路線具有可規(guī)?；苽涞木薮髢?yōu)勢，為該家族天然產物的大量制備提供了高效途徑，這也是基于化學合成解決海洋藥物“藥源”瓶頸的典型例子之一。

研究成果的第一完成單位是中國海洋大學醫(yī)藥學院，通訊作者徐濤教授是中國海洋大學“筑峰”三層次教授，入選國家海外高層次人才引進計劃，是國家優(yōu)青和山東省杰出青年基金獲得者、首批泰山學者青年專家和海洋國家實驗室“鰲山人才”優(yōu)秀青年學者。文章第一作者是醫(yī)藥學院博士生于海勇。該工作得到了國家自然科學基金項目，以及山東省杰出青年基金和學校杰青培育計劃等經費的大力支持

文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08714