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脂肪族化合物的去飽和是現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)中一種廣泛使用的合成轉(zhuǎn)化。盡管目前化學(xué)家們在羰基化合物（如醛、酮、酯、酰胺以及羧酸等）的α,β-去飽和方面取得了重大進(jìn)展，但實(shí)現(xiàn)羰基化合物的β,γ-去飽和仍是一個(gè)尚未解決的問題（Scheme 1A）。2008年，余金權(quán)課題組首次利用雙噁唑啉酰胺導(dǎo)向，實(shí)現(xiàn)了環(huán)戊基羧酸的β,γ-去飽和，但僅有一個(gè)例子且產(chǎn)率僅為30%（Scheme 1B）。最近，美國斯克里普斯研究所余金權(quán)課題組利用最近發(fā)展的兩類雙齒配體（quinuclidine-pyridone和pyridine-pyridone），在鈀催化下實(shí)現(xiàn)了游離羧酸的β,γ-脫氫烯基化（Scheme 1C）。值得注意的是，一系列具有重要生物學(xué)意義的天然產(chǎn)物也可以經(jīng)歷β,γ-脫氫生成遠(yuǎn)端烯烴，從而通過進(jìn)一步的衍生化將環(huán)氧化物和β-內(nèi)酯引入到復(fù)雜天然產(chǎn)物骨架中（Scheme 1D）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有羧酸的萜烯類天然產(chǎn)物可用于預(yù)防和治療多種疾病，并表現(xiàn)出多種生物活性，如抗病毒、抗癌和抗炎特性等。因此，在這些天然產(chǎn)物中引入β,γ-雙鍵將為后續(xù)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端γ-位的官能團(tuán)化提供多種可能性。作者選擇三萜類化合物3-羰基甘草次酸（3-oxoglycyrrhetinic acid）1a作為模板底物對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。通過對一系列條件進(jìn)行篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1a (0.1 mmol), Pd(OAc)₂ (6 mol%), L10 (10 mol%), NaTFA (0.7 equiv), Ag₂CO₃ (2.0 equiv), 在HFIP/MeCN (1 mL/0.1 mL)中N₂氛圍下110 °C反應(yīng)16 h可以以99%的產(chǎn)率得到β,γ-去飽和產(chǎn)物2。其中，配體和混合溶劑（HFIP/MeCN）的使用是實(shí)現(xiàn)此過程的關(guān)鍵。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者探索了萜烯類天然產(chǎn)物利用此策略實(shí)現(xiàn)后期去飽和過程的底物范圍（Table 2）。一系列具有重要生物學(xué)意義和合成意義的萜烯均可參與此β,γ-脫氫反應(yīng)，以30-99%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2m，并與其他官能團(tuán)展現(xiàn)出良好的相容性。其中包括isosteviol、steviol、grandiflorolic acid、carbenoxolone acid、ursolic acid、oleanolic acid、glycyrrhenic acid等一系列分子骨架均可兼容。值得注意的是，isosteviol和glycyrrhenic acid參與的反應(yīng)均可以放大至克級規(guī)模，分別以81%和94%的產(chǎn)率得到2b和2d。此外，對于3-oxoglycyrrhetic acid參與的反應(yīng)，當(dāng)將鈀催化劑的量降低至1%時(shí)，仍可以以82%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物2a，這為此轉(zhuǎn)化的大規(guī)模合成奠定了基礎(chǔ)。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者對一系列環(huán)狀和非環(huán)狀游離羧酸的兼容性進(jìn)行了探索（Table 3）。具有多種不同α-取代的環(huán)戊基羧酸，如甲基、芐基、氯丁基和芳基等均可順利實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以42-66%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的β,γ-脫氫產(chǎn)物4a-4j。值得注意的是，盡管在4b-4g中存在額外的β,γ-活化位點(diǎn)，但作者僅觀察到了環(huán)戊烷環(huán)內(nèi)的脫氫過程。非環(huán)鏈和環(huán)之間的區(qū)域選擇性主要依賴于配體結(jié)構(gòu)。在雙齒吡啶酮配體的促進(jìn)下，反應(yīng)的有機(jī)金屬中間體和過渡態(tài)是以鈀為中心的螺環(huán)結(jié)構(gòu)。因此，環(huán)戊基的構(gòu)象與非環(huán)狀鏈?zhǔn)墙厝徊煌?。除了環(huán)戊基羧酸外，含有6-(4k-4n, 4r, 4s)，7-(4t)和8-(4w)元環(huán)的底物也均可以以單一的立體異構(gòu)體生成順式-β,γ-脫氫產(chǎn)物（32、34-77%）。有趣的是，含有11-(4x)和12-(4y) 元環(huán)的環(huán)狀脂肪酸則傾向于得到反式烯烴的異構(gòu)體混合物。此外，β,γ-非環(huán)羧酸也可發(fā)生脫氫，以32-48%的產(chǎn)率得到4o-4q。值得注意的是，與之前所報(bào)道的含α-氫脂肪酸(4u-4w)的α,β-脫氫反應(yīng)相比，該策略將區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)換為β,γ-脫氫。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了證明此轉(zhuǎn)化的合成應(yīng)用，作者利用isosteviol 2b和dihydroisosteviol 2c的β,γ-脫氫產(chǎn)物進(jìn)行了后續(xù)衍生化（Table 4）。通過環(huán)氧化、雙羥化、臭氧化、鈀催化的脫羧烯基化和脫羧芳基化、鈀催化羧基導(dǎo)向的C-H烯基化以及烯基的雙溴化等過程實(shí)現(xiàn)了多種不同官能團(tuán)化isosteviol產(chǎn)物5a-5i的合成（40-90%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

含有β-內(nèi)酯的天然產(chǎn)物和衍生物具有較強(qiáng)的共價(jià)修飾蛋白質(zhì)能力，因此，在天然產(chǎn)物上引入β-內(nèi)酯骨架為基于活性的蛋白質(zhì)分析提供了新的機(jī)會(huì)，這可以促進(jìn)鑒定這些天然產(chǎn)物以前未知的細(xì)胞靶點(diǎn)。基于此，作者利用游離羧酸的β,γ-脫氫實(shí)現(xiàn)了一系列β-內(nèi)酯的合成，并通過NBS溴化，構(gòu)建了一系列溴代β-內(nèi)酯（Table 5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，無論五元或六元環(huán)羧酸、鏈狀羧酸以及天然產(chǎn)物等均可兼容，以38-92%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的溴代β-內(nèi)酯產(chǎn)物6a-6i。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）