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1843年，兩名來(lái)自法國(guó)和英國(guó)的醫(yī)生首次發(fā)現(xiàn)了白細(xì)胞，“免疫細(xì)胞”（也就是白細(xì)胞）才真正意義上邁入了人們的視野。

根據(jù)形態(tài)差異，白細(xì)胞可分為顆粒和無(wú)顆粒兩大類(lèi)，有顆粒的白細(xì)胞稱(chēng)之為“粒細(xì)胞”，包括中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。其中，人體內(nèi)數(shù)量最多的是中性粒細(xì)胞，其次是嗜酸性粒細(xì)胞。

和其他粒細(xì)胞一樣，嗜酸性粒細(xì)胞一旦被活化，就會(huì)通過(guò)脫顆粒的方式釋放大量免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，用來(lái)抵抗致病微生物感染。除了能對(duì)寄生蟲(chóng)等感染反應(yīng)之外，它還參與了慢性炎癥、呼吸道哮喘和食物過(guò)敏等疾病過(guò)程。

嗜酸性粒細(xì)胞十分常見(jiàn)且重要，但以往對(duì)它的研究卻沒(méi)有那么深入，因?yàn)檎J(rèn)知不全面，也因?yàn)檠芯侩y度大。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞是一類(lèi)異質(zhì)性低、功能較單一、生命周期短、只在疾病狀態(tài)下才會(huì)發(fā)揮促炎功能的終末分化細(xì)胞。加上嗜酸性粒細(xì)胞內(nèi)含有的RNA酶等其他對(duì)轉(zhuǎn)錄研究不兼容的胞內(nèi)介質(zhì)，導(dǎo)致了分離難度高，體外培養(yǎng)難。因此，相對(duì)于淋巴細(xì)胞、巨嗜細(xì)胞等其他免疫細(xì)胞而言，嗜酸性粒細(xì)胞一直是免疫學(xué)領(lǐng)域的“冷門(mén)”，不是免疫學(xué)家關(guān)注和研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。

然而，隨著科學(xué)研究的深入，我們對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞的認(rèn)知也在逐漸改觀。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在健康人以及動(dòng)物模型中，以小腸為代表的粘膜組織內(nèi)含有大量的嗜酸性粒細(xì)胞。早年有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，人體小腸中的嗜酸性粒細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)下會(huì)釋放其內(nèi)部的顆粒；近期也有研究表明，這些在組織穩(wěn)態(tài)中存在的嗜酸性粒細(xì)胞參與調(diào)節(jié)了小腸腸絨毛的形態(tài)。

這些現(xiàn)象啟發(fā)了徐和平課題組：或許嗜酸性粒細(xì)胞在小腸中存在著未被發(fā)現(xiàn)的作用?

2019年，徐和平先后完成在美國(guó)辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)研究中心及哈佛-麻省理工Broad研究所的博士后研究工作，回國(guó)加入西湖大學(xué)。也就在這一年，圍繞小腸穩(wěn)態(tài)下嗜酸性粒細(xì)胞的功能以及細(xì)胞活性調(diào)節(jié)信號(hào)，他和團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了“解密之戰(zhàn)”。

研究團(tuán)隊(duì)面臨的第一個(gè)難題是如何捕捉“對(duì)手”——將嗜酸性粒細(xì)胞從組織中分離出來(lái)。因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞對(duì)于溶液的滲透壓非常敏感，稍微受到一些刺激細(xì)胞狀態(tài)就會(huì)變差進(jìn)而影響下游實(shí)驗(yàn)分析，所以分離速度必須很快；嗜酸性粒細(xì)胞含有大量的RNA酶，這會(huì)水解RNA，因此需要抑制這部分的RNA酶的活性才能繼續(xù)進(jìn)行基因表達(dá)分析……

為了解決以上問(wèn)題，文章的第一作者、2019級(jí)博士研究生李瑜為之奮斗了一年半，在一次次失敗、一次次優(yōu)化實(shí)驗(yàn)流程和方法之后，終于在小鼠模型中的小腸、骨髓、皮膚等7個(gè)主要組織中成功采集到了嗜酸性粒細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組。

通過(guò)數(shù)據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)首先推翻了此前的傳統(tǒng)認(rèn)知——嗜酸性粒細(xì)胞的異質(zhì)性低。也就是說(shuō)，嗜酸性粒細(xì)胞并非“千人一面”，在不同的組織中，它會(huì)呈現(xiàn)不一樣的基因表達(dá)特征。

隨后，在這些特征中，研究團(tuán)隊(duì)敏銳地注意到了神經(jīng)肽NMU與嗜酸性粒細(xì)胞的關(guān)系。NMU是一種結(jié)構(gòu)上高度保守的神經(jīng)肽，廣泛分布在下丘腦、垂體以及胃腸道系統(tǒng)中，具有刺激平滑肌收縮、抑制攝食、抑制胃酸分泌等多種功能。

他們發(fā)現(xiàn)，NMU 1類(lèi)受體分子（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“NMUR1”）只在小腸嗜酸性粒細(xì)胞中有特異性的表達(dá)。也就是說(shuō)，這類(lèi)神經(jīng)元只影響小腸中的嗜酸性粒細(xì)胞，對(duì)其他組織中的嗜酸性粒細(xì)胞不起作用。進(jìn)一步通過(guò)全組織熒光共聚焦成像和透射電鏡分析，他們還發(fā)現(xiàn)小腸中嗜酸性粒細(xì)胞與腸道內(nèi)的神經(jīng)纖維接觸非常緊密。

特殊的基因表達(dá)以及特殊的組織定位提示研究團(tuán)隊(duì)：嗜酸性粒細(xì)胞也許可以直接接收腸道內(nèi)神經(jīng)信號(hào)的調(diào)控并發(fā)揮特殊的功能？

科學(xué)研究的歷程，常常是在“山重水復(fù)疑無(wú)路，柳暗花明又一春”中不斷循環(huán)。

2022年，兩篇來(lái)自同一個(gè)課題組的Nature文章認(rèn)為NMUR1是2型先天樣淋巴細(xì)胞（ILC2s）特征性表達(dá)的分子，不在ILC2之外的任何細(xì)胞中表達(dá)，這與徐和平團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)不一致。

為了明確NMUR1受體的表達(dá)情況，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了內(nèi)源NMUR1表達(dá)報(bào)告小鼠模型（Nmur1^iCre-TdT小鼠），對(duì)表達(dá)NMUR1的嗜酸性粒細(xì)胞的特性進(jìn)行探究，最終推翻了已有認(rèn)知，確認(rèn)在ILC2之外，NMUR1均作用于在小鼠和人的小腸嗜酸性粒細(xì)胞中。

之后，研究團(tuán)隊(duì)沿著原有思路繼續(xù)奮進(jìn)：小腸中的嗜酸性粒細(xì)胞究竟有沒(méi)有受NMUR1調(diào)控？如果受其調(diào)控，它與腸道健康又有何聯(lián)系？

他們發(fā)現(xiàn)，受NMUR1影響（NMUR1⁺）的嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞核主要呈現(xiàn)雙葉與橢圓兩種形態(tài)，而在小腸中，沒(méi)有受到NMUR1影響（NMUR1^–）的嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞形狀主要為環(huán)形核；受NMUR1影響的嗜酸性粒細(xì)胞擁有更強(qiáng)的組織適應(yīng)性，在靜息狀態(tài)下?lián)碛?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">更強(qiáng)的脫顆粒活動(dòng)。所謂脫顆粒活動(dòng)，就是指嗜酸性粒細(xì)胞在受到刺激后，將胞質(zhì)內(nèi)的殺傷性蛋白往外釋放，作用到諸如炎癥等受刺激部位的過(guò)程。

繼續(xù)追蹤NMUR1⁺嗜酸性粒細(xì)胞的發(fā)育情況以及炎癥狀態(tài)下該細(xì)胞群的動(dòng)態(tài)變化，研究團(tuán)隊(duì)最終證實(shí)，NMUR1參與維持了小腸中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，并調(diào)控著嗜酸性粒細(xì)胞脫顆?；顒?dòng)。缺失了NMUR1，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量也隨之減少，這會(huì)降低小腸上皮杯狀細(xì)胞的分化能力和抗寄生蟲(chóng)感染的免疫能力。而杯狀細(xì)胞對(duì)于小腸的免疫力至關(guān)重要，它可以分泌粘液形成黏膜屏障以保護(hù)上皮細(xì)胞，一旦杯狀細(xì)胞分化能力出了問(wèn)題，腸道微生態(tài)及免疫的平衡將會(huì)被破壞。

一句話總結(jié)，他們發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞可以直接調(diào)控小腸杯狀細(xì)胞分化，且NMU-NMUR1信號(hào)通過(guò)調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞參與了該過(guò)程。