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Science：光促進(jìn)，非活化烯烴的分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)
來(lái)源：化學(xué)加原創(chuàng) 2023-08-10
導(dǎo)讀：近日，美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)(The Pennsylvania State University) Ramesh Giri課題組報(bào)道了簡(jiǎn)單的光氧化還原催化體系，高效實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴與活性亞甲基化合物的分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)。該反應(yīng)在空氣或氧氣存在下進(jìn)行，由藍(lán)光激發(fā)的光氧化還原催化劑以及碘（作為碘分子添加或由烷基碘原位生成）作為輔助催化劑共同催化下完成的。機(jī)理研究表明光敏O2在碳自由基的生成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。相關(guān)成果發(fā)表在Science上，文章鏈接DOI: 10.1126/science.adg3209。
（圖片來(lái)源：Science）
環(huán)丙烷是合成復(fù)雜分子和天然產(chǎn)物的重要中間體，此外，環(huán)丙基也是生物活性分子和天然產(chǎn)物的關(guān)鍵基團(tuán)（Fig. 1）。因此，環(huán)丙烷化反應(yīng)是有機(jī)合成中研究最多的構(gòu)建張力環(huán)的反應(yīng)之一。然而，全碳三元環(huán)也是最難制造的環(huán)之一，因?yàn)槠浯嬖谳^大的張力會(huì)使環(huán)非常不穩(wěn)定，從而使其在反應(yīng)過(guò)程中極容易開(kāi)環(huán)。盡管卡賓插入烯烴、Simmons-Smith反應(yīng)、Johnson-Corey-Chaykovsky反應(yīng)、Kulinkovich反應(yīng)等反應(yīng)過(guò)程可以實(shí)現(xiàn)環(huán)丙烷骨架的構(gòu)建，但是均在某些方面存在一定的缺陷和局限性。因此，利用簡(jiǎn)單易得的起始原料實(shí)現(xiàn)非活化烯烴的催化環(huán)丙烷化反應(yīng)具有重要意義，且具有一定的挑戰(zhàn)。最近，美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)Ramesh Giri課題組發(fā)展了簡(jiǎn)單的光氧化還原催化體系，高效實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴與活性亞甲基化合物的分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)。該反應(yīng)在空氣或氧氣存在下進(jìn)行，由藍(lán)光激發(fā)的光氧化還原催化劑或者在碘作為輔助催化劑下完成的（Fig. 2）。下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。
首先，作者選用4-苯基丁烯1和丙二酸二乙酯2作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Fig. 2）。通過(guò)一系列反應(yīng)參數(shù)篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用1(0.1 mmol), 2 (0.2 mmol), 4-CzIPN (2 mol%), cHex-I (0.1 mmol), 在DMF (5.0 mL)中，440 nm藍(lán)色LED照射下，在氧氣氛圍下室溫（35-40 oC）反應(yīng)3小時(shí)可以以99%的GC產(chǎn)率得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物4，且產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過(guò)X-射線單晶衍射得到了驗(yàn)證。在條件優(yōu)化過(guò)程中，作者得到了如下關(guān)鍵信息：1）除了cHex-I之外，其它的烷基碘化物如正丁基碘、異丁基碘和環(huán)戊基碘等均可實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。但烷基氯化物和烷基溴化物對(duì)反應(yīng)無(wú)效；2）反應(yīng)在極性溶劑DMF作溶劑時(shí)最有效，在其它極性溶劑和中等極性溶劑中反應(yīng)效果欠佳；3）在氮?dú)鈿夥障乱约安淮嬖?em style=";padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important">cHex-I時(shí)反應(yīng)不發(fā)生；4）當(dāng)在10% O2/N2氣氛下，小量反應(yīng)（0.1 mmol）時(shí)同樣高效（99%），但大量反應(yīng)（10 mmol）時(shí)產(chǎn)率有所降低（82%）。
隨后，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了考察（Fig. 3）。通過(guò)對(duì)PC（光催化劑）、烷基碘和4-苯基丁烯的DMF溶液進(jìn)行紫外-可見(jiàn)(UV-Vis)和熒光光譜分析表明，烷基碘與PC和烯烴均沒(méi)有相互作用。在標(biāo)準(zhǔn)催化條件下，作者通過(guò)與十二烷基碘和十六烷基碘化物進(jìn)行反應(yīng)，證實(shí)了反應(yīng)中生成了甲酸烷基酯（22, 69%; 23, 72%）（Fig. 3A）。由于反應(yīng)溶液在反應(yīng)過(guò)程中通常會(huì)變成紅棕色，作者進(jìn)一步用紫外可見(jiàn)光譜分析了反應(yīng)混合物，并證實(shí)了I2的產(chǎn)生（Fig. 3B）。這些實(shí)驗(yàn)表明，烷基自由基在催化轉(zhuǎn)化過(guò)程中并不參與PC自由基陽(yáng)離子的還原。更確切地說(shuō)，是由I2的水解或氧化所產(chǎn)生的I?或IO3?來(lái)提供所需的電子來(lái)實(shí)現(xiàn)PC自由基陽(yáng)離子中間體的還原。基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及一系列控制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果（Fig. 3D），作者提出了此環(huán)丙烷化反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理（Fig. 3C）。首先，氧氣被光激發(fā)的光催化劑還原得到超氧離子O2??，并攫取活性亞甲基化合物的α-H形成α-C自由基Int-1；隨后，α-C自由基中間體Int-1與烯烴發(fā)生自由基加成形成二級(jí)碳自由基Int-2，并與氧氣反應(yīng)形成過(guò)氧自由基陰離子Int-3；接下來(lái)，過(guò)氧自由基陰離子Int-3攫取分子內(nèi)的α-H形成α-C自由基Int-4，并與過(guò)氧化氫經(jīng)歷1,3-取代得到環(huán)丙基產(chǎn)物。此外，作者通過(guò)開(kāi)關(guān)燈實(shí)驗(yàn)得出產(chǎn)物必須在藍(lán)光照射下才能形成，由此排除了自由基鏈?zhǔn)綑C(jī)理的可能性（Fig. 3E）。
為了進(jìn)一步證實(shí)I2的作用，作者在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用5 mol% I2來(lái)替代cHex-I，可以以3小時(shí)分別以99%（O2氛圍下），89%（空氣氛圍下）和83%（10% O2/N2氛圍下）的產(chǎn)率得到環(huán)丙烷化產(chǎn)物4（Fig. 4A）。分子內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)表明反應(yīng)中并不涉及到卡賓中間體的形成（Fig. 4B）。1,3-SN2取代的環(huán)丙烷化反應(yīng)通常需要堿來(lái)實(shí)現(xiàn)去質(zhì)子化從而生成親核碳試劑。相反的是，在目前的反應(yīng)條件下，堿對(duì)環(huán)丙烷化反應(yīng)是不利的（Fig. 4C）。在沒(méi)有烯烴存在的催化條件下，使用0.5當(dāng)量的I2與丙二酸二乙酯進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，并沒(méi)有觀察到α-碘和α,α-二碘化產(chǎn)物的生成，且未反應(yīng)的丙二酸二乙酯以75%的收率回收（Fig. 4D）。當(dāng)使用α-碘代丙二酸二乙酯作為還原劑時(shí)并沒(méi)有得到產(chǎn)物4，而以77%的產(chǎn)率觀察到了1,2-碘甲?；a(chǎn)物（Fig. 4E）。當(dāng)使用1,3-二酮在碘存在下，不加烯烴時(shí)可以以31%的產(chǎn)率得到α-碘代二酮以及14%的產(chǎn)率得到1,2,3-三酮，并以48%的收率回收了1,3-二酮（Fig. 4F）。然而，當(dāng)使用α-碘代二酮或α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮混合（2:3）在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，作者均未觀察到環(huán)丙基化產(chǎn)物4的生成，而是觀察到了1,2,3-三酮和1,2-碘甲?；a(chǎn)物。由此進(jìn)一步證實(shí)了α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮中間體并不能得到環(huán)丙基化產(chǎn)物（Fig. 4G，4H）。上述實(shí)驗(yàn)清晰的表明了α-碘代二酮和α,α-二碘代二酮既不是反應(yīng)的底物，也不是反應(yīng)的中間體。反應(yīng)最有可能是通過(guò)光激發(fā)，氧氣介導(dǎo)，PC*/I2-催化的反應(yīng)路徑發(fā)生的。其中氧氣可以促使丙二酸酯α-C自由基的形成并捕獲二級(jí)碳自由基完成關(guān)環(huán)。
接下來(lái)，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Fig. 5）（Fig. 6）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同取代的活性亞甲基化合物，包括二酮類(lèi)、丙二腈類(lèi)、氰酯類(lèi)、氰酮類(lèi)、酮酯類(lèi)、磺?；〈孽ヮ?lèi)、磺酰基取代的氰類(lèi)等均可兼容，以40-98%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)丙烷化產(chǎn)物36-54（Fig. 5）。此外，不同取代的端炔、內(nèi)炔均可順利參與反應(yīng)，以48-95%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物55-78。遺憾的是，苯乙烯和共軛二烯烴不能參與此轉(zhuǎn)化。值得注意的是，含有活性分子骨架衍生物的烯烴類(lèi)底物，如estrone、cholesterol、cholesterol、α-tocopherol、theobromine、loxoprofen、indomethacin、ketorolac、penicillin G、quinine、cinchonidine等均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以43-92%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的環(huán)丙基化產(chǎn)物79-92，由此證明了此轉(zhuǎn)化的實(shí)用性，并為這些生物活性分子的后期修飾提供了新的途徑（Fig. 6）。
Ramesh Giri課題組發(fā)展了簡(jiǎn)單的光/碘共催化反應(yīng)體系，高效實(shí)現(xiàn)了非活化烯烴與活性亞甲基化合物的分子間環(huán)丙烷化反應(yīng)。其中，反應(yīng)中的碘可以來(lái)源于碘分子的添加或由烷基碘原位生成。此轉(zhuǎn)化具有良好的底物適用性和官能團(tuán)兼容性，并可以實(shí)現(xiàn)一系列生物活性分子衍生物的環(huán)丙烷化，展現(xiàn)出了良好的實(shí)用性。機(jī)理研究表明光敏O2在碳自由基的生成過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。此反應(yīng)的發(fā)展為非活化烯烴的催化環(huán)丙烷化提供了新的途徑。 文獻(xiàn)詳情：
Dhruba P. Poudel, Amrit Pokhrel?, Raj Kumar Tak?, Majji Shankar, Ramesh Giri*. Photosensitized O2 enables intermolecular alkene cyclopropanation by active methylene compounds. Science, 2023, 381, 545-553. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg3209.長(zhǎng)按或掃一掃左側(cè)二維碼查看原文
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