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急性缺血性卒中再灌注引起的腦微環(huán)境改變是神經(jīng)功能恢復(fù)的主要障礙，也是溶栓治療后卒中復(fù)發(fā)的重要原因。然而相應(yīng)臨床藥物極為有限，現(xiàn)有療法也未能有效改善患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量。中藥來源的活性天然產(chǎn)物為該疾病的藥物研發(fā)提供了豐富的資源庫(kù)，然而，因受限于水溶性、穩(wěn)定性、生物相容性、靶向性、有效性以及血腦屏障通透性等問題，此類天然產(chǎn)物的成藥性較差，極大限制了具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)。另一方面，這些有效成分作用復(fù)雜、靶點(diǎn)不明，而腦內(nèi)疾病的病理與修復(fù)機(jī)制尚未完全明晰，也成為新藥研發(fā)的巨大障礙。

為了解決以上問題，河南大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)段少峰教授聯(lián)合天然藥物與免疫工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藥理學(xué)岑娟教授組建研發(fā)團(tuán)隊(duì)，開發(fā)了一種兼具腦靶向、半暗帶靶向、線粒體靶向功能的智能納米遞送系統(tǒng)：通過促進(jìn)藥物在腦缺血損傷區(qū)域的靶向富集和釋放，解決了天然產(chǎn)物的靶向性、有效性、及血腦屏障通透性問題；以透明質(zhì)酸作為載體，解決了天然產(chǎn)物水溶性、穩(wěn)定性、及生物相容性問題；并通過有效性、安全性評(píng)價(jià)及機(jī)制研究，明晰了藥物的作用靶點(diǎn)與成藥潛力。該研究首次將血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）作為腦缺血再灌注的微環(huán)境改善靶點(diǎn)，選用河南省道地藥材槐米的主要有效成分蘆丁作為ACE2的高親和力激動(dòng)劑，通過激活ACE2/Ang1-7信號(hào)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥、促進(jìn)半暗帶組織的正常血管新生。所開發(fā)的產(chǎn)物SHR有效性、安全性俱佳，該研究成果已在ACS出版社旗下的綜合性旗艦期刊ACS Central Science（SCI一區(qū)，IF 18.728）上發(fā)表（DOI: 10.1021/acscentsci.3c00377）。該工作得到了河南省科技攻關(guān)項(xiàng)目和河南省自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年基金的大力支持。該論文的第一作者是河南大學(xué)天然藥物與免疫工程實(shí)驗(yàn)室2020級(jí)碩士生趙廷魁，岑娟教授和段少峰教授為共同通訊作者，河南大學(xué)為該論文的第一通訊單位。

圖1. SHR膠束對(duì)腦缺血再灌注微環(huán)境改善的作用機(jī)制。

運(yùn)用該體系的設(shè)計(jì)思路，基于課題組前期研究獲得的腦缺血后反應(yīng)氧族（ROS）對(duì)神經(jīng)元損傷-保護(hù)的特殊量效機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)選用河南省道地藥材杜仲的有效成分槲皮素制備了神經(jīng)保護(hù)藥物SHQ，不但解決了槲皮素水溶性、靶向性、有效性等成藥問題，更揭示了該藥通過調(diào)控ROS、激活TFEB/HIF-1α，從而介導(dǎo)保護(hù)性線粒體自噬的分子機(jī)制，為腦缺血后神經(jīng)保護(hù)策略提供了又一創(chuàng)新思路。該工作發(fā)表于Advanced Healthcare Materials, 2022, 202200817.（一區(qū)TOP，IF 11.092）。

圖2. 三級(jí)靶向系統(tǒng)SHQ及其熒光示蹤劑ISHQ的構(gòu)建及神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制。

近年來，段少峰教授與岑娟教授團(tuán)隊(duì)通力合作，從神經(jīng)退行性疾病、腫瘤多藥耐藥等疾病的病理機(jī)制新發(fā)現(xiàn)中提取創(chuàng)新治療靶點(diǎn)，借助藥劑學(xué)、藥物化學(xué)手段對(duì)河南省道地藥材、藥食同源中藥來源的活性天然產(chǎn)物進(jìn)行深度研發(fā)，連續(xù)做出高水平的創(chuàng)新科研成果，至今已在ACS Central Science（SCI一區(qū)，IF 18.728）、 Advanced Healthcare Materials（一區(qū)TOP，IF 11.092）、Carbohydrate Polymers （一區(qū)TOP，IF 10.723）、 Materials Today Bio （一區(qū)TOP，IF 10.761）等具有國(guó)際影響力的期刊上發(fā)表多篇文章。這些成果已授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利多項(xiàng)（ZL 202110811234.4; ZL 202110811352.5; ZL 202210100124.1），具有較好的轉(zhuǎn)化前景，后續(xù)工作正在持續(xù)進(jìn)行中。

成果鏈接：

1. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00377

2. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861723001595

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202200817

4. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590006422001879