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 癲癇是一種以神經(jīng)元群體大規(guī)模異常同步放電為主要特征的腦部疾病。目前臨床上主要采用第一、二代抗癲癇藥進(jìn)行治療，但它們?nèi)匀淮嬖谝恍┤毕?。首先，由于血腦屏障存在阻礙，患者在全身給藥時(shí)，不得不提高給藥劑量，可能引起神志不清、共濟(jì)失調(diào)等外周副作用。其次，約有30%的患者在長(zhǎng)期用藥后，會(huì)產(chǎn)生耐藥情況；部分患者甚至在停藥之后會(huì)復(fù)發(fā)。此外，最嚴(yán)重的問(wèn)題在于，目前所有的抗癲癇藥都只能控制發(fā)作期癥狀，無(wú)法阻斷癲癇潛伏期。該問(wèn)題原因比較復(fù)雜，歸根到底是因?yàn)榭拱d癇藥在抗異常放電時(shí)，沒(méi)有同步改善病灶的炎癥微環(huán)境，進(jìn)而無(wú)法阻止微環(huán)境惡化。

       為了解決以上問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)全面考察癲癇的病灶微環(huán)境。其微環(huán)境主要特征為：神經(jīng)元的異常電環(huán)路和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥微環(huán)境之間相互作用，形成串?dāng)_，導(dǎo)致氧化應(yīng)激、慢性炎癥、膠質(zhì)增生、興奮毒性等問(wèn)題，引起癲癇反復(fù)發(fā)作。因此，有必要開(kāi)發(fā)能夠協(xié)同抑制異常電環(huán)路和調(diào)節(jié)炎癥微環(huán)境的綜合療法。事實(shí)上，在抗癲癇藥物之外，天然化學(xué)產(chǎn)物及酶類抗氧化劑的使用已經(jīng)在調(diào)節(jié)癲癇炎癥微環(huán)境方面取得了積極的療效。但由于血腦屏障的阻礙和抗氧化劑自身理化性質(zhì)的缺點(diǎn)，它們的入腦效率和體內(nèi)應(yīng)用仍然嚴(yán)重受限。

       近年來(lái)，納米載藥系統(tǒng)因其載藥效率高、生物相容性良好、可修飾性強(qiáng)、功能多樣而成為了一種很有應(yīng)用前景的藥物制劑。設(shè)計(jì)和優(yōu)化納米載藥系統(tǒng)，有望克服抗癲癇藥療效單一的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)癲癇病灶的全面調(diào)控。此外，納米載藥系統(tǒng)經(jīng)過(guò)進(jìn)一步智能化設(shè)計(jì)，能夠克服血腦屏障阻礙，實(shí)現(xiàn)癲癇病灶的靶向蓄積；隨后在相關(guān)病理因素刺激下，實(shí)現(xiàn)病灶選擇性釋藥，有效降低藥物在正常組織不必要的分布。因此，從癲癇相關(guān)病理因素出發(fā)，是合理設(shè)計(jì)納米載藥系統(tǒng)、實(shí)現(xiàn)癲癇病灶微環(huán)境全面調(diào)控的有效途徑。

       納米凝膠調(diào)節(jié)癲癇病灶微環(huán)境的示意圖

       復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院蔣晨教授研究團(tuán)隊(duì)近期報(bào)道了一種基于苯硼酸酯前藥的刺激響應(yīng)型納米凝膠，可以克服現(xiàn)有抗癲癇藥物療法的不足。該研究充分考慮了癲癇病灶的相關(guān)病理因素，包括高濃度活性氧、犬尿氨酸通路的激活和異?；钴S的生物電。該研究選擇具有活潑氫的抗癲癇藥物，對(duì)其進(jìn)行前藥衍生化，開(kāi)發(fā)了一種活性氧響應(yīng)及清除型苯硼酸酯化前藥，并最終聚合形成了一種凝膠型納米粒制劑，即納米凝膠。

       相關(guān)研究成果以“ROS/Electro Dual-Reactive Nanogel for Targeting Epileptic Foci to Remodel Aberrant Circuits and Inflammatory Microenvironment”為題，在線發(fā)表于《ACS Nano》，DOI為10.1021/acsnano.3c01140。2020級(jí)博士研究生周政為第一作者，蔣晨教授為通訊作者。

       原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.3c01140