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手性吡咯烷是藥物和生物活性分子的重要藥效團，已經(jīng)用于多種藥物分子的合成。例如，(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷是合成廣譜抗癌藥拉羅替尼的關(guān)鍵手性中間體。課題組從棒狀鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)了一種天然亞胺還原酶ScIRED，其能夠催化環(huán)狀亞胺2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啉不對稱還原，合成(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，產(chǎn)物ee值高達99%以上。然而，該天然酶活性較低，難以滿足工業(yè)應(yīng)用的需求。

圖片說明：亞胺還原酶ScIRED分子改造殘基及晶體結(jié)構(gòu)解析

圖片說明：亞胺還原酶催化的拉羅替尼關(guān)鍵手性中間體合成

研究人員基于解析的晶體結(jié)構(gòu)，利用半理性的蛋白質(zhì)工程技術(shù)對其進行分子進化，獲得了具有催化性能顯著提升的工程化亞胺還原酶。其中，酶比活力提升了107倍，高達19.2 U mg–1，為迄今報道的最高酶活性IRED；半衰期提升了277倍，從0.13小時提高到36小時，Tm從24.6°C增加到56.5°C。研究人員進一步通過酶-底物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)解析和分子動力學(xué)模擬，揭示了酶催化性能提高的分子機制。最后，研究人員利用創(chuàng)制的工程酶作為高效催化劑，實現(xiàn)了拉羅替尼手性中間體的公斤級制備。該工藝中底物濃度高達80 g L–1，時空產(chǎn)率高達352 g/L/d，為迄今報道亞胺還原酶的最高生產(chǎn)效率，有力地推動了亞胺還原酶在制藥工業(yè)中的應(yīng)用。

該工作得到了國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”專項、國家自然科學(xué)基金重點項目和面上基金等項目的資助。華東理工大學(xué)陳琦副教授、碩士研究生李薄薄和湖北大學(xué)張麗蘭副教授為論文共同第一作者，華東理工大學(xué)鄭高偉教授與湖北大學(xué)郭瑞庭教授分別為論文通訊作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acscatal.2c03783

參考資料：https://news.ecust.edu.cn/2022/1218/c160a170192/pagem.htm