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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

利用過渡金屬催化C-C鍵的斷裂與交叉偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)合被認(rèn)為是一種從簡單的合成砌塊快速構(gòu)建復(fù)雜分子強(qiáng)有力的手段。而如果將此策略應(yīng)用于全合成中則可以高效的實(shí)現(xiàn)一系列復(fù)雜天然產(chǎn)物分子構(gòu)建。Richmond Sarpong課題組曾發(fā)展了鈀催化二羥基蒎烯衍生物（e.g., 1, Figure 1A）的C-C鍵的斷裂/交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)化環(huán)己烯酮衍生物的制備（1→3）。而得到的環(huán)己烯酮可以通過自由基環(huán)化策略實(shí)現(xiàn)xishacorene B的全合成?？偟膩碚f，利用這種“手性源”重塑策略，使用現(xiàn)有對映體富集的小分子（如香芹酮）來實(shí)現(xiàn)復(fù)雜天然產(chǎn)物分子的合成具有重要意義。最近，美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校Richmond Sarpong課題組發(fā)展了鈀催化環(huán)丁醇衍生物與偕二氯烯烴的C-C鍵斷裂/烯基化/Mizoroki?Heck串聯(lián)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了官能團(tuán)化雙環(huán)[2.2.2]辛烷骨架的構(gòu)建。此外，作者利用此方法通過12步反應(yīng)高效實(shí)現(xiàn)了具有重要應(yīng)用價(jià)值的天然產(chǎn)物14-hydroxypatchoulol和15-hydroxypatchoulol的全合成（Figure 1B，1C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

從機(jī)理上推測，作者認(rèn)為此轉(zhuǎn)化可能包含兩個(gè)Pd(0)/(II)催化循環(huán)過程。首先，Pd(0)絡(luò)合物與偕二氯化物5發(fā)生氧化加成得到Pd(II)物種12。隨后，其與環(huán)丁醇衍生物11發(fā)生配體交換得到Pd(II)物種13，并經(jīng)歷β-C消除得到烷基取代的Pd(II)絡(luò)合物14。接下來，14通過還原消除得到烯基氯產(chǎn)物6并再生Pd(0)物種完成第一個(gè)催化循環(huán)。另一個(gè)催化循環(huán)始于Pd(0)與6的氧化加成得到Pd(II)中間體15。隨后15通過與烯酮部分發(fā)生分子內(nèi)的遷移插入得到含有雙環(huán)[2.2.2]辛烷骨架的Pd(II)物種16。最后，16通過β-H消除得到目標(biāo)產(chǎn)物7并再生Pd(0)物種完成第二個(gè)催化循環(huán)（Figure 2A）。

作者首先以環(huán)丁醇衍生物11和偕二氯苯乙烯17作為模板底物進(jìn)行了反應(yīng)探索（Figure 2B）。經(jīng)過一系列條件篩選后，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用11（1.0 equiv），17（1.5 equiv），Pd(OAc)₂ (10 mol%)，Xantphos (11 mol%)，Cs₂CO₃ (2.0 equiv)，1,4-二氧六環(huán)，70 ^oC反應(yīng)可以以60%的核磁產(chǎn)率（56%的分離產(chǎn)率）實(shí)現(xiàn)雙環(huán)[2.2.2]辛烷產(chǎn)物19的合成（Figure 2B，entry 1）。此外，當(dāng)作者嘗試使用具有更高反應(yīng)活性的偕二溴化物20參與反應(yīng)時(shí)，僅以37%的產(chǎn)率得到了炔烴加合物21為主要產(chǎn)物（Figure 2C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者探索了烷基偕二氯化物在此反應(yīng)過程中的反應(yīng)性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，烷基取代的偕二氯化物在此反應(yīng)條件下可以以中等產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)三環(huán)[3.2.1.0]辛烷25-30的合成。這主要是由于在烷基偕二氯烯烴參與的反應(yīng)過程中，其在發(fā)生β-H消除過程之前會發(fā)生兩次連續(xù)的碳-鈀化反應(yīng)，從而由24得到產(chǎn)物23。而對于前面討論的芳基取代的偕二氯烯烴則不可能發(fā)生此類過程。此外，產(chǎn)物31中的烯基環(huán)丙烷部分可以經(jīng)歷氫化過程（Pd/C，H₂）得到雙環(huán)[3.2.1]辛烷產(chǎn)物32。盡管通常金屬絡(luò)合物會實(shí)現(xiàn)烯基環(huán)丙烷中取代較少C-C鍵的斷裂，但在是此反應(yīng)中卻實(shí)現(xiàn)了烯基環(huán)丙烷中取代較多C-C鍵的斷裂。這主要是由于鈀在親核進(jìn)攻烯基環(huán)丙烷后得到的π-烯丙基鈀物種會選擇性的在更容易接近的凸面上發(fā)生質(zhì)子化和氫化過程，因此會專一性的得到產(chǎn)物32（Figure 3）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來，作者希望利用發(fā)展出的方法實(shí)現(xiàn)15-hydroxypatchoulol 10的全合成。逆合成分析表明，patchoulol骨架可以通過33的分子內(nèi)aldol反應(yīng)來構(gòu)建。而利用發(fā)展出的方法通過1和34的偶聯(lián)則可以實(shí)現(xiàn)33的合成（Scheme 1A）。于是，作者首先利用縮酮保護(hù)的35與環(huán)丁醇衍生物11偶聯(lián)以53%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了雙環(huán)[2.2.2]辛烷骨架36的合成（Scheme 1B），并利用36來實(shí)現(xiàn)15-hydroxypatchoulol 10的全合成（Scheme 2A）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，36中的羰基保護(hù)基可以在PPTS作用下實(shí)現(xiàn)脫除得到烯酮37。隨后，37通過氫化（Pd/C，H₂）過程以良好的非對映選擇性得到全飽和產(chǎn)物38（98%）。接下來，38在過量LiHMDS存在下發(fā)生環(huán)化得到aldol產(chǎn)物后通過與TMSCl反應(yīng)得到相應(yīng)的硅醚產(chǎn)物39。在此過程中，作者發(fā)現(xiàn)反應(yīng)中羥基的保護(hù)至關(guān)重要，其可以有效避免堿性條件下的逆aldol反應(yīng)的發(fā)生。隨后，39選擇性的在凸面實(shí)現(xiàn)了羰基的α-甲基化過程，得到了40為主要產(chǎn)物（非目標(biāo)中間產(chǎn)物）。接著作者在70°C下，通過DBU介導(dǎo)的熱力學(xué)差向異構(gòu)化過程得到了甲基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物epi-40（目標(biāo)中間產(chǎn)物）（Scheme 2B）。然而，最后一步脫羰基過程則具有一定的挑戰(zhàn)性，作者分別嘗試了Wolff?Kishner還原以及Caglioti和Myers的改進(jìn)方法均未成功。此外，作者嘗試將羰基轉(zhuǎn)化為硫羰基或縮硫酮后再還原也未取得成功。最終，作者通過將epi-40中的羰基還原為羥基得到產(chǎn)物41，并通過Barton-McCombie脫氧反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了形式上的脫羰基過程得到了產(chǎn)物15-hydroxypatchoulol 10，并且產(chǎn)物10的結(jié)構(gòu)通過單晶衍射得到進(jìn)一步證實(shí)（Scheme 2A）。此外，作者還利用類似的方法實(shí)現(xiàn)了14-hydroxypatchoulol 9的合成（Scheme 2C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）