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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在過去的幾十年里，化學(xué)家們一直致力于軸手性分子的構(gòu)建研究。其中，具有軸手性的結(jié)構(gòu)獨(dú)特的阻旋異構(gòu)體，如（雜）二芳基、苯胺和芳基烯烴，引起了有機(jī)化學(xué)家的極大關(guān)注。二芳胺及其相關(guān)的骨架是許多生物活性天然產(chǎn)物和藥物中最常見的結(jié)構(gòu)單元之一，如FDA批準(zhǔn)的藥物博舒替尼（bosutinib）和比美替尼（binimetinib），以及其它非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶（NNRT）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）抑制劑。由于二芳胺阻旋異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)能壘較低，導(dǎo)致其構(gòu)型不穩(wěn)定，易于互換。與其它穩(wěn)定的阻旋異構(gòu)體的合成方法相比，在二芳胺以及相關(guān)骨架中引入軸手性仍然具有挑戰(zhàn)性。

2009年，Kawabata課題組首次通過手性HPLC拆分合成了一系列含有N-H-N氫鍵的二芳胺阻旋異構(gòu)體。其中，分子內(nèi)氫鍵的形成對(duì)于穩(wěn)定軸手性是必要的（Scheme 1A）。基于手性HPLC拆分策略，Clayden課題組還實(shí)現(xiàn)了無分子內(nèi)氫鍵的無環(huán)二芳胺阻旋異構(gòu)對(duì)映體的合成。Gustafson課題組進(jìn)一步通過引入吡啶等缺電子雜環(huán)骨架，并引入分子內(nèi)的氫鍵，實(shí)現(xiàn)了高度穩(wěn)定的二芳胺阻旋異構(gòu)體的拆分。然而，上述三種光學(xué)活性二芳胺阻旋異構(gòu)體的合成均依賴于手性拆分策略。最近，Gustafson課題組報(bào)道了一種手性磷酸催化對(duì)映選擇性親電鹵化反應(yīng)，從而以良好的收率和對(duì)映選擇性獲得了一系列立體化學(xué)穩(wěn)定的N-芳基醌（Scheme 1 B），這是文獻(xiàn)中首次通過不對(duì)稱催化合成二芳胺阻旋異構(gòu)體的方法。醌類化合物及其相關(guān)骨架長(zhǎng)期以來一直是手性化合物的合成前體。最近，化學(xué)家們通過使用2-萘酚或2-萘胺作為碳親核試劑，合成了一系列非-C2對(duì)稱軸手性聯(lián)芳基化合物（Scheme 1C）。然而，迄今為止，氮親核試劑尚未應(yīng)用于這些不對(duì)稱催化反應(yīng)。近日，青島大學(xué)劉人榮課題組報(bào)道了一種手性磷酸催化醌與苯胺的阻轉(zhuǎn)選擇性偶聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列具有六元分子內(nèi)N-H-O氫鍵的N-芳基醌阻旋異構(gòu)體（Scheme 1D）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以醌酯1a與苯胺衍生物2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)偶聯(lián)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以C5作為催化劑，3? MS作為添加劑，在環(huán)己烷溶劑中10 ^oC反應(yīng)24 h，可以81%收率和91%ee得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)醌酯底物1中的R為一系列烷基取代時(shí)，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3i，收率為58-82%，ee為81-92%。其次，當(dāng)苯胺底物2中的R¹、R²或R³為具有不同電性取代的芳基、噻吩基時(shí)，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3j-3af，收率為52-84%，ee為80-99%。然而，當(dāng)苯胺底物2中含有鄰位碘取代的芳基時(shí)，產(chǎn)物3ag的對(duì)映選擇性大幅降低。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 3）。首先，克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，同樣能夠以75%收率和90%ee得到產(chǎn)物3a。其次，3a可與不同的親核試劑進(jìn)行加成反應(yīng)。例如，當(dāng)使用親核試劑4-甲氧基苯硫醇4a時(shí)，通過Michael加成可快速生成二芳胺阻旋異構(gòu)體5a，且對(duì)映選擇性沒有降低。然而，由于高富電子的5a在柱層析過程發(fā)生快速氧化，從而阻礙了其分離。因此，作者選用了DDQ重新氧化5a，從而以65%的收率和90%的ee獲得高度功能化的N-芳基醌阻旋異構(gòu)體6a。同時(shí)，對(duì)溴苯基苯酚4b和對(duì)甲基苯基苯酚4c在該條件下也能順利進(jìn)行反應(yīng)。值得注意的是，即使在空氣中，也可以80%的收率和90%的ee獲得N-芳基醌阻旋異構(gòu)體6c。在Sc(OTf)₃催化下，具有代表性的C-親核吲哚也可與3a順利反應(yīng)，從而以60%的收率獲得相應(yīng)的N-芳基醌阻旋異構(gòu)體6d，且對(duì)映選擇性沒有降低。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 4）。首先，控制實(shí)驗(yàn)表明，羰基在反應(yīng)過程中對(duì)六元?dú)滏I環(huán)的構(gòu)建起著重要作用，但也不能排除氯化物底物的親電性低于酯的可能性（Scheme 4A）。因此，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Scheme 4B）。首先，CPA通過多個(gè)氫鍵同時(shí)活化醌酯1和苯胺2，生成中間體A。該過程促進(jìn)了隨后的不對(duì)稱共軛加成，通過中間體B生成具有六元分子內(nèi)N-H-O氫鍵的中心手性中間體C。緊接著，中間體C異構(gòu)化，實(shí)現(xiàn)中心手性向軸手性的轉(zhuǎn)移，生成對(duì)苯二酚中間體[H]-3。最后，中間體[H]-3經(jīng)氧化后，從而獲得目標(biāo)的產(chǎn)物3。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對(duì)3a的外消旋化機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 5）。研究表明，外消旋化可能是通過二級(jí)胺與酯羰基形成六元環(huán)氫鍵的過程。在該種情況下計(jì)算所得旋轉(zhuǎn)能壘與實(shí)驗(yàn)較吻合，通過與酮羰基形成五元環(huán)氫鍵的能壘大幅高于實(shí)驗(yàn)值，而沒有氫鍵的旋轉(zhuǎn)能壘則大幅低于實(shí)驗(yàn)值。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）