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Angew：遵義醫(yī)科大學(xué)陳永正團(tuán)隊(duì)多酶級(jí)聯(lián)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)亞砜的去消旋化
來(lái)源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng) 2022-09-02
導(dǎo)讀：近日，遵義醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院/貴州省生物催化與手性藥物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳永正教授與楊加偉教授合作，在Angew. Chem. Int. Ed.上發(fā)表了題為“Multienzyme Redox System with Cofactor Regeneration for Cyclic Deracemization of Sulfoxides”的研究成果，利用具有輔助因子再生的多酶氧化還原系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了亞砜的循環(huán)去消旋化。
手性亞砜是一類(lèi)含有亞硫?；倌軋F(tuán)的重要有機(jī)化合物。許多臨床藥物如質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑等均含有手性亞砜基團(tuán)。同時(shí)，手性亞砜也是一種重要的手性催化劑和配體，廣泛應(yīng)用于多種手性胺類(lèi)和氨基酸等的不對(duì)稱(chēng)合成中。因此，手性亞砜的高效選擇合成備受?chē)?guó)內(nèi)外高度重視。近年來(lái)，生物酶催化技術(shù)已成功地應(yīng)用于辛伐他汀、β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素等多種手性醫(yī)藥化學(xué)品的工業(yè)化生產(chǎn)，以及淀粉、氨基酸等生物分子的從頭合成研究中，并展現(xiàn)出了高選擇性、條件溫和以及環(huán)境友好等特點(diǎn)。在此，陳永正教授、楊加偉教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種“一鍋一步”生物催化級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，用于亞砜的循環(huán)去消旋，該系統(tǒng)利用高對(duì)映選擇性還原酶甲硫氨酸亞砜還原酶 A(MsrA)和低對(duì)映選擇性氧化酶苯乙烯單加氧酶(SMO)。MsrA是一種(S)-選擇性亞砜還原酶，在作者之前的研究中已成功應(yīng)用于通過(guò)動(dòng)力學(xué)拆分制備(R)-亞砜（J. Mol. Catal. B2016, 133, S588-S592; ChemCatChem2018, 10, 3284-3290; Org. Biomol. Chem. 2019, 17, 3381-3388.）。該酶表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性、高底物耐受性和廣泛的底物范圍。此外，SMO是一種NADPH依賴(lài)性單加氧酶，具有硫化物氧化活性，對(duì)映選擇性極低。在該循環(huán)去外消旋系統(tǒng)中，外消旋亞砜的一種對(duì)映異構(gòu)體通過(guò)MsrA選擇性地轉(zhuǎn)化為硫化物，隨后通過(guò)SMO轉(zhuǎn)化為兩種亞砜對(duì)映異構(gòu)體。因此，可以通過(guò)連續(xù)的“選擇性還原和非選擇性氧化”循環(huán)來(lái)積累所需的對(duì)映異構(gòu)體，成功實(shí)現(xiàn)了亞砜的去消旋化，獲得了高產(chǎn)率和高對(duì)映選擇性的手性亞砜類(lèi)化合物（圖1）。接著，作者根據(jù)MsrA和SMO的催化機(jī)理，構(gòu)建了包含硫氧還蛋白（Txr）、硫氧還蛋白還原酶（Trx-R）和葡萄糖脫氫酶（GDH）的多酶級(jí)聯(lián)輔因子再生體系，通過(guò)消耗低成本的D-葡萄糖，實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)體系中NADPH等輔因子的再生。
圖1. MsrA-SMO 催化循環(huán)去外消旋系統(tǒng)與輔因子再生制備手性亞砜的示意圖（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）作者在最佳的反應(yīng)條件下，通過(guò)5個(gè)酶的級(jí)聯(lián)催化，實(shí)現(xiàn)了包括芳香亞砜、雜環(huán)亞砜、烷基亞砜以及硫代烷基亞砜在內(nèi)的一些列手性亞砜的“一鍋一步（one-pot, one-step）”合成，其產(chǎn)率和ee值分別達(dá)到86-99%和89-99%。該系統(tǒng)不僅高效簡(jiǎn)便，而且利用廉價(jià)的D-葡萄糖和僅1‰的NADP+即實(shí)現(xiàn)了NADPH輔因子的再生循環(huán)，為手性亞砜的綠色合成提供了一個(gè)新的經(jīng)濟(jì)、高效策略（圖2）。
圖2. 底物擴(kuò)展（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）最后，作者還將該去消旋化體系放大至1升規(guī)模，同樣獲得了99%產(chǎn)率和99% ee值的手性亞砜，表明該體系具備潛在的應(yīng)用前景（圖3）。
圖3. rac-2m的大規(guī)模（0.75 g，1 L）去外消旋化（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
陳永正教授、楊加偉教授團(tuán)隊(duì)建立了一種新的具有輔因子再生的生物催化級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，可用于亞砜的循環(huán)去外消旋化。通過(guò)MsrA、SMO和三種輔助酶的級(jí)聯(lián)催化，制備了一系列芳基、雜芳基、烷基和硫代烷基亞砜，產(chǎn)率>90%，ee值>90%。 該系統(tǒng)成功克服了MsrA動(dòng)力學(xué)拆分的50%產(chǎn)率閾值，以及SMO氧化對(duì)映選擇性的不足。輔因子再生系統(tǒng)的構(gòu)建防止了化學(xué)輔因子的過(guò)度使用。級(jí)聯(lián)反應(yīng)很容易適用于1 L規(guī)模，同時(shí)保持高產(chǎn)率和ee值。此外，“一鍋一步”反應(yīng)簡(jiǎn)化了工藝流程，從而使該系統(tǒng)成為高效制備對(duì)映體純亞砜的實(shí)用策略。
文獻(xiàn)詳情：
Tao Peng+, Jin Tian+, Yuyan Zhao, Xu Jiang, Xiaoling Cheng, Guozhong Deng, Quan Zhang, Zhongqiang Wang, Jiawei Yang,* Yongzheng Chen*. Multienzyme Redox System with Cofactor Regeneration for Cyclic Deracemization of Sulfoxides. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202209272
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