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Adv Mater：上海藥物所李亞平/王當歌團隊工程化腫瘤細胞載藥系統(tǒng)治療三陰性乳腺癌肺轉移

來源：中國科學院上海藥物研究所 2022-07-21

導讀：7月16日，《先進材料》（Adv Mater）以“Walking dead tumor cells for targeted drug delivery against lung metastasis of triple negative breast cancer”為題，在線發(fā)表了上海藥物所李亞平研究員、王當歌副研究員和復旦大學姜嫣嫣教授團隊合作的最新研究成果。該研究開發(fā)了一種基于滅活腫瘤細胞的載藥系統(tǒng)，實現(xiàn)化療藥阿霉素（DOX）和anti-PD-1抗體在肺部及肺轉移灶的蓄積及智能釋藥，改善肺部免疫微環(huán)境并抑制肺轉移灶生長。

肺轉移患者占全部轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）病例的36.9%，是TNBC致死的重要原因之一。肺轉移灶部位形成免疫抑制性微環(huán)境，逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視清除，為腫瘤的發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造有利條件。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2020年批準帕博利珠單抗（anti-PD-1抗體）聯(lián)合化療方案治療PD-L1陽性的原發(fā)不可切除或轉移性TNBC。然而，小分子化療藥在肺部及肺轉移灶清除快、富集難的問題，仍是制約聯(lián)合療法克服TNBC肺轉移的重要挑戰(zhàn)。

為提高藥物在肺部及肺轉移灶的蓄積并實現(xiàn)智能釋藥，研究團隊通過凍融法獲得滅活腫瘤細胞并進行表面巰基化改造，隨后在滅活腫瘤細胞表面分別利用硫酯鍵偶聯(lián)負載DOX的脂質體，利用二硫鍵負載anti-PD-1抗體，獲得工程化細胞載藥系統(tǒng)。該載藥系統(tǒng)具備以下主要特點：（1）滅活腫瘤細胞的尺度及表面黏附分子有利于實現(xiàn)負載藥物在肺部及轉移灶的被動/主動靶向分布；（2）滅活腫瘤細胞保留大量腫瘤相關抗原，作為腫瘤疫苗誘導抗腫瘤免疫應答；（3）脂質體處方實現(xiàn)了DOX分子的長效緩釋，而二硫鍵偶聯(lián)有利于anti-PD-1抗體在活化T細胞的還原性表面釋放；（4）滅活腫瘤細胞疫苗，DOX誘導的免疫原性細胞死亡（ICD）和PD-1抗體的免疫檢查點阻斷效應，協(xié)同激活抗腫瘤免疫應答并解除免疫抑制，改善肺部免疫微環(huán)境。在三陰性乳腺癌4T1肺轉移荷瘤小鼠模型中的藥效評價顯示，該工程化細胞載藥系統(tǒng)可顯著抑制肺部轉移灶的形成，改善4T1肺轉移小鼠體重下降程度，延長小鼠的生存期。該研究為TNBC肺轉移的聯(lián)合治療提供了一種新方法。

圖1 工程化腫瘤細胞載藥系統(tǒng)的構建及其作用模式

上海藥物所李亞平研究員、王當歌副研究員和復旦大學姜嫣嫣教授為本文的共同通訊作者，碩士趙梓彤為本文第一作者。該研究得到了國家自然科學基金、中科院青促會和上海市科學技術委員會等項目的資助。

全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202205462

參考資料：http://www.simm.cas.cn/web/xwzx/kydt/202207/t20220718_6482405.html

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