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CCS Chem 南京大學(xué)劉震團(tuán)隊(duì)在新冠病毒抑制方面連續(xù)取得進(jìn)展
來(lái)源：南京大學(xué) 2022-06-28
導(dǎo)讀：由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行已經(jīng)對(duì)人類(lèi)的生命健康和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成了巨大威脅，迫切需要開(kāi)發(fā)有效的病毒防治策略以應(yīng)對(duì)這空前的災(zāi)難。自新冠病毒大流行爆發(fā)以來(lái)，南京大學(xué)劉震教授迅速組織研究團(tuán)隊(duì)并聯(lián)合校外優(yōu)勢(shì)單位協(xié)同攻關(guān)，積極探索和發(fā)展抑制新冠病毒的新型抑制劑，已經(jīng)發(fā)展出兩種新型的核酸適配體病毒抑制劑。
根據(jù)病毒及癌細(xì)胞表面蛋白的糖基化修飾高甘露糖表達(dá)量較高這一特征，課題組率先篩選出能結(jié)合高甘露糖聚糖的核酸適配體，并在此基礎(chǔ)上加工合成多價(jià)結(jié)合高甘露糖聚糖的樹(shù)突狀適配體（PAP）和四面體結(jié)構(gòu)（AP-TDN）（圖1），這些多價(jià)核酸制劑對(duì)病毒和癌細(xì)胞展現(xiàn)出了良好的靶向識(shí)別能力以及一定的對(duì)病毒的廣譜抑制能力。由于新冠病毒快速變異并展現(xiàn)出極強(qiáng)的免疫逃逸能力，廣譜的病毒抑制劑具有非常重要的價(jià)值，以上能結(jié)合高甘露糖聚糖的核酸適配體為進(jìn)一步研發(fā)高效的廣譜抑制劑奠定了重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。該工作以Research article的形式發(fā)表于中國(guó)化學(xué)會(huì)的旗艦刊物CCS Chemistry。南京大學(xué)已畢業(yè)博士生李薇為論文的第一作者，劉震教授為該論文的通訊作者，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳喜林副研究員和江蘇省農(nóng)科院李彬研究員提供了技術(shù)支持。 圖1.用于病毒抑制和癌細(xì)胞靶的向高甘露糖特異性適配體的篩選、加工及作用原理示意圖另一方面，基于病毒表面廣泛存在的刺突蛋白（S蛋白），課題組開(kāi)發(fā)了與之拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相匹配的DNA納米皇冠以應(yīng)對(duì)發(fā)生持續(xù)變異的新冠病毒株。S蛋白N端結(jié)構(gòu)域（NTD）是除RBD之外另一重要的抗原表位，靶向該結(jié)構(gòu)域的抗體通過(guò)影響S蛋白的“融合前到融合后構(gòu)象轉(zhuǎn)變”來(lái)抑制膜融合過(guò)程，從而阻斷病毒的侵染。這些有效的中和抗體大都靶向NTD的一個(gè)公共區(qū)域：NTD超位點(diǎn)（NTD supersite）。許多聯(lián)合RBD和NTD中和抗體的治療方法可以有效地應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)的病毒變異株。因此，開(kāi)發(fā)靶向NTD結(jié)構(gòu)域的制劑具有重要意義。此外，NTD結(jié)構(gòu)域在S蛋白上的空間分布較為固定，始終位于S蛋白三聚體的最外圍，并組成了等邊三角形的三個(gè)頂點(diǎn)，基于此而設(shè)計(jì)的DNA納米框架可以將S蛋白鎖定在最穩(wěn)定的關(guān)閉構(gòu)象并阻斷與受體ACE2的相互作用，從根本上抑制了病毒的侵染。首先篩選得到了靶向NTD 超位點(diǎn)的核酸適配體，并在此基礎(chǔ)上加工開(kāi)發(fā)了一種與S蛋白三聚體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相匹配的DNA納米皇冠。在假病毒和真病毒層面考察了多價(jià)納米皇冠的病毒中和能力，所得的多價(jià)制劑對(duì)野生株和多個(gè)重要變異株均展現(xiàn)了高效的抑制作用。該適配體篩選方法與DNA納米皇冠的構(gòu)建可以快速拓展到未來(lái)新出現(xiàn)的變異株以及其他致命性病毒株，可以作為一種通用型抗病毒平臺(tái)，因此具有廣闊的應(yīng)用前景。該工作近日發(fā)表于CCS Chemistry，南京大學(xué)2019級(jí)直博士生陳靜然為論文的第一作者，南京大學(xué)副研究員許舒欣博士、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院葉青博士和遲航博士為共同第一作者，劉震教授為通訊作者，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物與流行病學(xué)研究所秦成峰教授與江蘇省農(nóng)科院獸醫(yī)所李彬研究員等為共同作者，為該工作提供了重要技術(shù)支持。
圖2.與S蛋白拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相匹配的四面體DNA納米皇冠用于新冠病毒抑制的示意圖1. Wei Li, Shuxin Xu, Ying Li, Jingran Chen, Yanyan Ma, Zhen Liu. High Mannose-Specific Aptamers for Broad-Spectrum Virus Inhibition and Cancer Targeting. CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202101747. https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.022.2021017472. Jingran Chen, Shuxin Xu, Qing Ye, Hang Chi, Ying Li, Mei Wu, Baochao Fan, Zhanchen Guo, Cheng-Feng Qin, Bin Li, Zhen Liu. A topology-matching spike protein-capping tetrahedral DNA nanocrown for SARS-CoV-2 neutralization. CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201945. https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.022.202201945
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