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　Pt(II) 配合物在抗癌化療領域占據主導地位。盡管它們在臨床上取得了成功，但這些化合物也導致了嚴重的副作用。為克服這一難題，越來越多的研究者致力于開發(fā)Pt(IV) 前藥。這些前藥在進入癌細胞前是惰性的，但在癌細胞內可通過化學或光還原為高毒性的Pt(II)而起抗癌效果，其中光還原由于具有精準可控性而備受關注，但目前仍存在光穿透力差的問題，僅可穿透淺表腫瘤，對深層組織內的腫瘤無能為力。長波長的近紅外光可有效穿透組織、高效激活Pt(IV)，有望最大化Pt(IV)的抗癌效果、減小全身毒性。此外，鉑藥的最終靶點是細胞核，研究表明，真正能與細胞核DNA交聯的鉑藥可能不及給藥量的萬分之一。因此，高效遞送Pt(IV)進入癌組織甚至細胞核并選擇性激活，有可能帶來最優(yōu)的抗癌效果。 

　　在國家自然科學基金委、科技部、中國科學院和北京分子科學國家研究中心的支持下，化學所高分子物理與化學實驗室肖海華課題組長期致力于低毒高效的高分子Pt(IV)納米藥物的研究，利用臨床病人來源的PDC、PDO、PDX腫瘤模型來篩選藥物并利用多組學闡述其作用機制。該課題組在鉑類藥物載體設計、遞送、協同增敏、示蹤成像等方面取得了系列進展(Nat. Biomed. Eng. 2021, 5, 1048；Adv. Mater. 2022, 34, 2105976；Adv. Mater. 2021, 33, 2100599； Nano Today 2021, 41, 101288；ACS Nano 2021, 15, 5428；ACS Nano 2020, 14, 16984)。 

　　最近，肖海華課題組研究人員設計合成了主鏈含第三代鉑類藥物奧沙利鉑（OXA）的四價鉑前藥和近紅外光敏感的AIE（聚集誘導發(fā)光效應）單元、末端帶有核靶向多肽R8K的三嵌段高分子，該高分子可經自組裝形成細胞核靶向的納米粒子NPsT。帶有R8K的NPsT經過血液循環(huán)，可蓄積在腫瘤部位。隨后，通過內吞作用進入癌細胞，NPsT迅速靶向細胞核。最后，在長波近紅外光的照下(808 nm)，腫瘤細胞內的NPsT崩解并通過Pt(IV)的還原釋放出OXA，實現選擇性殺傷癌細胞，并誘導產生了免疫原性細胞死亡效應（ICD）；此外，在光照下，NPsT中的AIE單元可產生PDT效應，直接殺死癌細胞，引起ICD效用。該工作利用納米載藥體系向細胞核內遞送并選擇性激活化療藥物，誘導產生更多的DNA交聯，產生更強的ICD效應，為實現高效免疫治療提供了新思路。 

　　相關研究成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202201486上。論文第一作者為博士生魏登帥，通訊作者為加州大學Johannes Karges和肖海華研究員。