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2022年2月24日，國(guó)際生物技術(shù)權(quán)威期刊《Nature Biotechnology》發(fā)表 “tRNA therapeutics burst onto startup scene”的新聞評(píng)論^[1]，講述了tRNA療法的全球研發(fā)歷史及進(jìn)展，其中包括北京大學(xué)藥學(xué)院夏青教授開(kāi)創(chuàng)性應(yīng)用“tRNA-酶”治療無(wú)義突變罕見(jiàn)病的進(jìn)展。

轉(zhuǎn)運(yùn) RNA（Transfer RNA，以下簡(jiǎn)稱 tRNA）是一類小的非編碼 RNA，在蛋白質(zhì)合成過(guò)程中充當(dāng)氨基酸 “運(yùn)輸載體” 的角色，負(fù)責(zé)將其輸送至合成中的多肽鏈末端。tRNA是mRNA翻譯為蛋白質(zhì)的關(guān)鍵解碼器。

來(lái)源：Nature Biotechnology

無(wú)義突變是在某些情況下，基因突變會(huì)導(dǎo)致mRNA 上引入提前終止密碼子，使翻譯過(guò)早終止，生成功能不全的蛋白質(zhì)。

“通常情況下，無(wú)義突變比錯(cuò)義突變的危害性更高。” 研究人員指出，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)的喪失。此外，截短的蛋白質(zhì)很大程度上具有顯性缺陷，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的疾病表型。

據(jù)估計(jì)，超過(guò) 11% 的遺傳疾病是因?yàn)樘崆敖K止密碼子造成的，包括杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、脊髓性肌萎縮、β- 地中海貧血癥、Hurler 綜合征、Usher 綜合征等，理論上可以通過(guò)“抑制”tRNA 的方式治療所有由于“提前終止”原因造成的疾病。

tRNA療法是利用工程化的tRNA/tRNA-aaRS在致病基因的無(wú)義突變位點(diǎn)插入正確的氨基酸從而糾正致病蛋白，實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的或部分恢復(fù)基因功能。

來(lái)源：Nature Biomedical Engineering

在 Nat Biotechnol的報(bào)道中，夏青教授指出：“這種無(wú)義突變抑制策略對(duì)于提前終止密碼子引起的疾病是通用的，與其它類型的基因藥物相比，tRNA 療法有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。”夏青團(tuán)隊(duì)專注于研發(fā)“工程化tRNA-酶”^[2]來(lái)推進(jìn)治療肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（論文發(fā)表在Nat Biomed Eng, 2021.08）和無(wú)義突變引起的癌癥。對(duì)于遞送技術(shù)，夏青教授強(qiáng)調(diào)，因?yàn)?/span> tRNA 本身很小，所以不會(huì)像其他療法一樣受限于載體的載荷。

目前該團(tuán)隊(duì)建立了從頭設(shè)計(jì)工程化 tRNA 和 tRNA-aaRS 正交對(duì)的技術(shù)平臺(tái)，進(jìn)一步提高無(wú)義突變疾病的治療效果，降低其潛在的生物毒性。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還積極推進(jìn) tRNA/tRNA-aaRS 療法在肌營(yíng)養(yǎng)不良疾病和無(wú)義突變癌癥的臨床前研究。

參考：

[1] tRNA therapeutics burst onto startup scene. Nat Biotechnol (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01252-y

[2] Restoration of dystrophin expression in mice by suppressing a nonsense mutation through the incorporation of unnatural amino acids. Nat Biomed Eng 6, 195–206 (2022). https://doi.org/10.1038/s41551-021-00774-1

參考資料：https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/3969cd8b97f24f68a1b8a0ef270385a8.htm