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KRAS基因結(jié)構(gòu)處的蛋白體積小、表面光滑，像一個閃亮光滑的小球，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物可以結(jié)合的“深口袋”結(jié)構(gòu)，一度被藥學界公認為是“不可成藥”的靶標。

　　胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，也是實體瘤中致死率最高的癌癥類型之一。胰腺癌由于難診斷難治療，也被稱為“癌癥之王”。

　　胰腺癌的一個重要特點是約95%的腫瘤中攜帶著KRAS基因突變，它是最為依賴KRAS基因突變的腫瘤類型之一。其中，KRAS基因突變上的G12D點位激活突變最為普遍。開發(fā)有效的KRAS-G12D抑制劑，是胰腺癌臨床藥物治療的迫切需求。

　　日前，清華大學藥學院張永輝教授和湖北大學生命科學學院郭瑞庭教授團隊聯(lián)合開發(fā)了一款靶向KRAS-G12D的長效抑制劑TH-Z835，并通過晶體學研究揭示了其獨特的雙態(tài)靶向結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。其研究成果近日在線發(fā)表于學術(shù)期刊《細胞發(fā)現(xiàn)》上。

　　KRAS基因通?！盁o藥可靶”

　　論文通訊作者張永輝說：“我們在藥物研發(fā)時，會仔細觀察靶標蛋白的結(jié)構(gòu)，尋找能結(jié)合兩個關(guān)鍵位點的化合物。具有‘深口袋’結(jié)構(gòu)的靶標蛋白是比較理想的，這樣藥物就可以進入其中，并與多個位點結(jié)合，從而發(fā)揮藥效。但KRAS基因結(jié)構(gòu)處的蛋白體積小、表面光滑，像一個閃亮光滑的小球，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物可以結(jié)合的‘深口袋’結(jié)構(gòu)，一度被藥學界公認為是‘不可成藥’的靶標。此外，它在激活狀態(tài)下與三磷酸腺苷GTP結(jié)合緊密，這增加了抑制激活的KRAS的難度?！?/p>

　　安進公司近期開發(fā)了針對KRAS-G12C的抑制劑，可以共價結(jié)合突變體第12位半胱氨酸C12，目前已經(jīng)獲得美國食品和藥物管理局批準。

　　然而，胰腺癌常見的致癌性KRAS-G12D突變體的抑制劑研發(fā)卻一直進展不佳。最近的研究探索了多種靶向KRAS-G12D的方法，包括靶向開關(guān)I/II 口袋的吲哚基小分子、靶向P110位點的化合物KAL-21404358、靶向A59位點的泛RAS抑制劑化合物3144和靶向KRAS-G12D活性狀態(tài)的環(huán)肽KD2。

　　然而，這些分子都不能有效靶向KRAS-G12D。因此，如何打破KRAS-G12D“不可成藥”的魔咒，是科學家一直探索的問題。

　　造一座設(shè)計精巧的鹽橋

　　“我們仔細研究了KRAS-G12D的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)突變體第12位天冬氨酸的羧酸基團在生理條件下脫去質(zhì)子后帶有負電荷，因此我們通過在抑制劑中引入堿性的、帶正電荷的基團與突變體的羧酸形成正、負電荷相互吸引的鹽橋。這種正、負電荷之間的強鹽橋相互作用類似于建筑結(jié)構(gòu)中的榫卯結(jié)構(gòu)，使蛋白與小分子藥物這兩個構(gòu)件像榫和卯一樣連接并固定?！睆堄垒x介紹。

　　KRAS基因結(jié)構(gòu)的蛋白中有一個核苷酸結(jié)合位點，可以在非常低的濃度下結(jié)合二磷酸鳥苷（GDP）或三磷酸鳥苷（GTP）。其中，與GDP結(jié)合時是失效的“不活躍”狀態(tài)，而與GTP結(jié)合后就呈現(xiàn)出有效的“活躍”狀態(tài)。在這兩種狀態(tài)轉(zhuǎn)換時，KRAS的三維結(jié)構(gòu)會發(fā)生很大的變化。

　　“在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)G12D抑制劑的結(jié)合模式與G12C抑制劑是截然不同的，有著獨特的結(jié)構(gòu)作用機制。”論文共同通訊作者郭瑞庭教授介紹，“我們在TH-Z835的晶體結(jié)構(gòu)中觀察到，小分子的烷基氨堿性側(cè)鏈與突變體第12位天冬氨酸之間形成了正、負電荷相互吸引的鹽橋。與此同時，抑制劑分子通過‘擠壓’KRAS內(nèi)部結(jié)構(gòu)形成了一個新的結(jié)合‘口袋’，小分子結(jié)合在這個‘口袋’之中，并與周圍多個重要氨基酸形成了關(guān)鍵氫鍵作用。”

　　“因此抑制劑可以有針對性地與KRAS-G12D突變體結(jié)合，使KRAS突變蛋白失活，不再向癌細胞發(fā)出生長或分裂指令，從而達到靶向抑制癌癥的目的?！睆堄垒x說。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-021-00368-w

參考資料：http://digitalpaper.stdaily.com/http_www.kjrb.com/kjrb/html/2022-02/09/content_530101.htm?div=-1