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2021年8月10日，《Cell Research》雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所彭華研究員與德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授的合作研究論文 "Tumor-conditional IL-15 pro-cytokine reactivates anti-tumor immunity with limited toxicity"，該研究開發(fā)了新一代高效、低毒的腫瘤限制性IL-15前體藥物。

　　目前，大多數(shù)腫瘤免疫療法主要聚焦于阻斷免疫抑制信號或激活免疫刺激信號。然而，嚴(yán)重的治療相關(guān)毒性和非腫瘤靶向分布所導(dǎo)致的腫瘤控制不佳等問題限制了免疫治療的臨床應(yīng)用。IL-2 是一種可擴(kuò)增 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的多效細(xì)胞因子，是 FDA 最早批準(zhǔn)應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和腎癌的免疫治療藥物之一。由于IL-2同時(shí)可以激活免疫抑制性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Regulatory T cells , Treg）、誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞死亡（Activation induced cell death, AICD）、刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，一直未被廣泛應(yīng)用于臨床。IL-15相較于IL-2在腫瘤治療方面具有以下優(yōu)勢：（1）IL-15可以避免活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，誘導(dǎo)較長壽命的記憶性T細(xì)胞的產(chǎn)生和穩(wěn)態(tài)增殖；（2）IL-15不會擴(kuò)增Treg細(xì)胞。（3）IL-15沒有作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞而引起系統(tǒng)性毒副作用。因此，IL-15是目前很有潛力的腫瘤免疫治療細(xì)胞因子。然而由于其受體在外周組織廣泛表達(dá)，IL-15注射給藥通常會引起毒副作用，限制腫瘤治療效果?；贗L-15的免疫調(diào)節(jié)活性，研究人員首次研究設(shè)計(jì)一種高效、低毒的抗腫瘤前體藥物，pro-IL-15。研究人員將IL-15Rβ的胞外域通過金屬基質(zhì)蛋白酶-14（該酶在腫瘤組織特異性高表達(dá)，在正常組織表達(dá)較低）的底物多肽連接到IL-15的N端，用來可逆性地封閉IL-15的活性。Pro-IL-15在外周處于封閉狀態(tài)從而避免活性釋放引起毒性；當(dāng)藥物進(jìn)入腫瘤組織，腫瘤中高表達(dá)的金屬基質(zhì)蛋白酶-14消化切割連接肽段，釋放出IL-15的活性，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。

　　Pro-IL-15 通過阻斷對外周 NK 細(xì)胞和 T 細(xì)胞的激活擴(kuò)增，而降低全身毒性，但仍然保留有效的抗腫瘤能力。Pro-IL-15 的抗腫瘤效果依賴于瘤內(nèi)固有存在的 CD8+ T 細(xì)胞和效應(yīng)分子IFN-γ。Pro-IL-15 治療顯著增加腫瘤組織內(nèi)的干細(xì)胞樣 TCF1+Tim-3-CD8+ T 細(xì)胞，并有助于克服免疫檢查點(diǎn)阻斷 (ICB) 的耐受。此外，在TUBO 這類免疫細(xì)胞浸潤少的"冷"腫瘤模型中，pro-IL-15聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 靶向治療，產(chǎn)生抗腫瘤協(xié)同治療效果，表明 pro-IL-15 有助于克服靶向治療耐藥性。本研究將解決細(xì)胞因子在臨床應(yīng)用中遇到的毒副作用大的問題，同時(shí)對克服免疫檢查點(diǎn)阻斷治療耐受和提高靶向藥物療效具有重要的指導(dǎo)意義。

　　中國科學(xué)院生物物理研究所的郭靜雅博士和德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的梁永博士是本論文的共同第一作者；中國科學(xué)院生物物理研究所彭華研究員，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心傅陽心教授和梁永博士是本論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00543-4

參考資料：http://www.ibp.cas.cn/kyjz/zxdt/202108/t20210816_6156696.html