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前列腺素（Prostaglandin, PG）是一類廣泛存在于體內(nèi)的自體活性物質(zhì)，介導(dǎo)體內(nèi)多種生理功能。前列腺素類化合物具有非常高的成藥性，目前，在全球范圍內(nèi)有超過20種前列腺素類上市藥物。由于前列腺素類化合物獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性，發(fā)展前列腺素的高效合成方法具有非常重要的意義。在過去的50多年間，前列腺素一直是合成化學(xué)家的重要目標(biāo)分子。

南方科技大學(xué)化學(xué)系講席教授張緒穆、前沿與交叉科學(xué)研究院研究副教授陳根強(qiáng)團(tuán)隊(duì)以自主開發(fā)的烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)和不對稱氫化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟實(shí)現(xiàn)了前列腺素類化合物的高效不對稱合成，極大地提高了合成效率。相關(guān)研究成果以“Concise, scalable and enantioselective total synthesis of prostaglandins”為題，于北京時(shí)間2021年5月27日發(fā)表在Nature Chemistry。

1934年，前列腺素被von Euler等學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)認(rèn)為此物質(zhì)可能是由前列腺所分泌，因此命名為前列腺素。1957年Bergstr?m及其瑞典同事Samuelsson分離出了PGF1和PGF2α的純品，并在后續(xù)研究中闡明了前列腺素的結(jié)構(gòu)和代謝過程，有關(guān)前列腺素藥物的研究在隨后的20世紀(jì)60年代達(dá)到高潮。1982年，Bergstr?m與Samuelsson和John Vane三位科學(xué)家因在前列腺素及有關(guān)生物活性物質(zhì)的研究方面的卓越貢獻(xiàn)共同獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

PGF2α是前列腺素家族中最復(fù)雜的化合物，其核心結(jié)構(gòu)為具有四個(gè)連續(xù)手性中心的環(huán)戊烷骨架和兩個(gè)側(cè)鏈（圖1a）。1964年，E. J. Corey首次實(shí)現(xiàn)了PGF2α的全合成，隨后，許多著名的有機(jī)化學(xué)家如Woodward、Stork、Noyori、Danishefsky、Aggarwal、Baran、Grubbs、陳芬兒等也在前列腺素的合成方面作出了許多重要的研究工作。盡管前列腺素的合成取得了重要進(jìn)展，已經(jīng)開發(fā)了多條合成路線，但是，這些已有的合成路線不適用于工業(yè)化合成，目前前列腺素類藥物的工業(yè)合成仍然依賴Corey內(nèi)酯(10)，Corey內(nèi)酯可以從環(huán)戊二烯9出發(fā)經(jīng)過9步合成得到，從Corey內(nèi)酯出發(fā)仍需要多步反應(yīng)才能夠得到前列腺素，有些前列腺素分子甚至需要超過10步來合成（圖1b）。在該研究工作中，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一個(gè)合成前列腺素的關(guān)鍵中間體15，從該中間體出發(fā)僅需要兩步就可以合成得到前列腺素化合物，該中間體可以通過簡單易得的β-酮酰胺11經(jīng)過4步合成得到（圖1c）。

圖1  a. 一些代表性的前列腺素類藥物的結(jié)構(gòu)；b. Corey小組前列腺酸的合成方法(Corey內(nèi)酯為關(guān)鍵中間體)；c. 張緒穆團(tuán)隊(duì)開發(fā)的前列腺素的合成方法(化合物15為關(guān)鍵中間體)

前列腺素不對稱合成中的主要難點(diǎn)在于其核心環(huán)戊烷骨架中四個(gè)連續(xù)手性中心的精準(zhǔn)構(gòu)建以及兩個(gè)側(cè)鏈的高效引入。2000年，張緒穆研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了首例銠催化的1,6-烯炔的環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)手性五元環(huán)化合物的高效構(gòu)建，對于大多數(shù)底物，采用常見的BINAP作為手性配體，該反應(yīng)就可以獲得非常高的對映選擇性。2014，該反應(yīng)被人名反應(yīng)收錄(張-烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng))，成為為數(shù)不多的幾個(gè)以華人姓氏命名的人名反應(yīng)(Li, J. J. Zhang enyne cycloisomerization in Name Reactions: A Collection of Detailed Mechanisms and Synthetic Applications 652–653, Springer, 2014) (圖2)。2016年，張緒穆研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一個(gè)基于二茂鐵骨架的手性三齒配體f-amphox (L1), 該配體與銥的絡(luò)合物在簡單酮的不對稱氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的活性和対映選擇性(up to 1,000,000 TON, up to >99% ee)，甚至在無溶劑條件下反應(yīng)也能夠高效進(jìn)行(Org. Lett. 2016, 18, 2938-2941)。

圖2  張-烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)及其機(jī)理

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想以銠催化的不對稱烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建手性環(huán)戊烷骨架，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)前列腺素PGF2α的不對稱合成。他們對前列腺素PGF2α進(jìn)行了逆合成分析（圖3），發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物PGF2α (1)可以通過關(guān)鍵中間體15，經(jīng)過Grubbs烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)和Wittig反應(yīng)合成得到，而關(guān)鍵中間體15則可以通過1,6-烯炔底物13的不對稱環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)和后續(xù)的還原得到，1,6-烯炔底物13可以通過化合物12和化合物18的鋰鹽的加成反應(yīng)合成得到，化合物12則可以通過簡單易得的β-酮酰胺11的不對稱氫化和現(xiàn)場硅基保護(hù)得到。 

圖3 前列腺素的逆合成分析

基于上述逆合成分析，團(tuán)隊(duì)以β-酮酰胺11為起始原料，對前列腺素PGF2α的合成進(jìn)行了探索（圖4）。采用張緒穆研究團(tuán)隊(duì)前期開發(fā)的f-amphox (L1)為手性配體，β-酮酰胺11在銥催化下可以被對映選擇性還原并以70%的收率和94%的對映選擇性得到化合物12，化合物12中的Weinreb酰胺可以和化合物18的鋰鹽發(fā)生加成反應(yīng)順利轉(zhuǎn)化為1,6-烯炔化合物13。以銠為催化劑以及(S)-BINAP為手性配體，1,6-烯炔化合物13發(fā)生不對稱烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)，能夠以85%的收率、98%的對映選擇性和>20/1的非對映選擇性得到化合物14?；衔?strong style="margin: 0px; padding: 0px; box-sizing: border-box;">14中的共軛雙鍵和羰基可以分別被二苯基硅氫和三乙基硼氫化鋰還原，通過調(diào)節(jié)還原產(chǎn)物的后處理方式可以選擇性地得到關(guān)鍵中間體15或16。中間體16的穩(wěn)定性大于中間體15，中間體16在鹽酸的處理下也可以轉(zhuǎn)化為中間體15。 

圖4 前列腺素關(guān)鍵中間體15和16的高效合成

在順利合成得到關(guān)鍵中間體15后，團(tuán)隊(duì)對前列腺素的最終合成進(jìn)行了嘗試（圖5）。關(guān)鍵中間體15在Hoveyda-Grubbs二代催化劑的作用下可以和手性醇中間體19發(fā)生Grubbs交叉復(fù)分解反應(yīng)順利得到化合物17，化合物17再經(jīng)過一步經(jīng)典的Wittig反應(yīng)就可以15%的總收率順利得到前列腺素PGF2α (1)。采用類似的合成路線，拉坦前列素 (latanoprost, 3)、卡波前列素 (carboprost, 5)和氯前列烯醇(cloprostenol, 22)也能夠分別以5.7%、23%以及19%的總收率分別合成得到。值得一提的是，氟前列醇(fluprostenol, 23)可以以27%的總收率和23克的規(guī)模合成得到，氟前列醇(fluprostenol, 23)經(jīng)過一步酯化反應(yīng)就可以得到曲伏前列素(travoprost, 6)。此外，地諾前列酮(dinoprostone, 2)也可以從化合物11出發(fā)經(jīng)過7步反應(yīng)形式合成得到。 

圖5 前列腺素的最終合成

最后，張緒穆、陳根強(qiáng)研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)、合成了一種合成前列腺素的關(guān)鍵中間體15和16，并以自主開發(fā)的烯炔環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)和不對稱氫化為關(guān)鍵步驟實(shí)現(xiàn)了該中間體的高效合成?；谠撝虚g體僅需要兩步就可以合成得到前列腺素化合物。該合成方法具有原子經(jīng)濟(jì)性、步驟經(jīng)濟(jì)性和氧化還原經(jīng)濟(jì)性等特點(diǎn)，為前列腺素相關(guān)藥物的合成提供了極大的便利，不僅可以有效降低前列腺素相關(guān)藥物的生產(chǎn)成本而且對前列腺素相關(guān)藥物的研發(fā)具有非常重要的意義。

張緒穆和陳根強(qiáng)為本論文共同通訊作者，張緒穆和新加坡國立大學(xué)教授盧一新的2017級聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生張芙豪為本文第一作者。南科大為論文第一單位。

該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省重點(diǎn)領(lǐng)域研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、廣東省普通高校創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)、深圳市科技創(chuàng)新委員會、深圳市諾獎(jiǎng)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的資金支持。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41557-021-00706-1