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張明杰院士最新《Cell》文章:解密神經(jīng)突觸的作用新機(jī)制

來(lái)源:生物通   葉予   2015-12-04
導(dǎo)讀:香港科技大學(xué)分子神經(jīng)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員構(gòu)建了一種神經(jīng)突觸研究分子平臺(tái),這將有助于深入了解神經(jīng)元突觸是如何形成的,以及其動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的機(jī)制。

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資料圖

這一研究成果公布在8月Cell雜志上,文章的通訊作者為香港科技大學(xué)的中國(guó)科學(xué)院院士張明杰教授,第一作者為Menglong Zeng和Xudong Chen。

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人類的大腦擁有一個(gè)龐大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。突觸(synapse)作為這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn),是所有神經(jīng)細(xì)胞之間相互連接和通訊的結(jié)構(gòu)及功能單元。位于突觸后膜下方,存在著一個(gè)高度致密卻又高度動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)——突觸后致密區(qū)(postsynaptic density, PSD)——它負(fù)責(zé)接收由突觸前端釋放的神經(jīng)遞質(zhì),參與調(diào)控突觸信號(hào)的傳遞和突觸的可塑性。

近年來(lái),遺傳學(xué)研究表明突觸后致密區(qū)蛋白的基因突變會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育性疾病。比如,突觸后致密區(qū)的兩個(gè)主要組成蛋白:PSD-95和SynGAP突變會(huì)導(dǎo)致自閉癥、精神分裂癥和智力發(fā)育障礙等疾病。自從60年前突觸后致密區(qū)被發(fā)現(xiàn)以來(lái),科學(xué)家們就對(duì)它進(jìn)行了大量研究。2016年張明杰教授解析出了PSD-95和SynGAP的復(fù)合物結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)PSD-95通過(guò)C端延伸的PDZ結(jié)構(gòu)域特異性地識(shí)別SynGAP。

在此基礎(chǔ)上,研究人員構(gòu)建了一種理解突觸形成和可塑性的分子平臺(tái),由此發(fā)現(xiàn)了在生理濃度下混合純化的突觸后支架蛋白可以通過(guò)液-液相分離(LLPS)形成高度濃縮的,自組織的PSD樣組件。

突觸是半無(wú)膜,蛋白質(zhì)密集的亞微米化學(xué)反應(yīng)隔室,負(fù)責(zé)每個(gè)神經(jīng)元中的信號(hào)處理。在發(fā)育期間和成人期間,哺乳動(dòng)物大腦的基礎(chǔ)功能之一是突觸刺激的適當(dāng)形成和動(dòng)態(tài)響應(yīng),但其中控制區(qū)室化突觸組件的形成和調(diào)節(jié)的分子基礎(chǔ)尚不清楚。

在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)重構(gòu)的PSD組裝體可以聚集受體,選擇性地濃縮酶,促進(jìn)肌動(dòng)蛋白束形成,并排出抑制性突觸后蛋白。另外,凝聚相PSD組件具有與均勻溶液不同,且適合突觸功能的特征。

因此研究人員指出,通過(guò)構(gòu)建這種分子平臺(tái),科學(xué)家們可以深入了解神經(jīng)元突觸是如何形成的,以及其動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的機(jī)制。

張明杰表示,他致力于在神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)及神經(jīng)細(xì)胞極性的建立與維持過(guò)程中起調(diào)控作用的蛋白的結(jié)構(gòu)與功能方面的研究,該研究對(duì)于理解如何構(gòu)建神經(jīng)后突觸密集層中的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò),以及蛋白復(fù)合體對(duì)細(xì)胞極性的調(diào)控具有重大意義,同時(shí)也為相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)藥物的開(kāi)發(fā),如神經(jīng)系統(tǒng)紊亂疾病、遺傳性耳聾及失明的發(fā)病機(jī)理提供了理論依據(jù)。

參考資料

[1] 生物通,張明杰院士最新《Cell》文章:解密神經(jīng)突觸的作用新機(jī)制

[2] 生物推薦原文:Reconstituted Postsynaptic Density as a Molecular Platform for Understanding Synapse Formation and Plasticity


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