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論文題為“Feeding induces cholesterol biosynthesis via the mTORC1-USP20-HMGCR axis”（《進(jìn)食通過mTORC1-USP20-HMGCR通路誘導(dǎo)膽固醇合成》）。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生蘆小藝、副教授史熊杰、博士研究生胡傲和王菊瓊為共同第一作者，宋保亮為通訊作者。武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生丁一、博士蔣威、博士研究生孫銘、副教授趙曉璐和羅婕，以及上?？萍即髮W(xué)戚煒教授為共同作者。

膽固醇是細(xì)胞膜的關(guān)鍵組成成分，但濃度過高容易導(dǎo)致心腦血管疾病。人體可以從肉、蛋等食物中攝取膽固醇，然而，在以碳水化合物為主要食物的情況下，膽固醇主要依賴自身合成。膽固醇合成需要消耗很多營養(yǎng)與能量，因此經(jīng)過長期進(jìn)化，哺乳動(dòng)物只在進(jìn)食后才明顯上調(diào)膽固醇合成，而在饑餓狀態(tài)下則抑制合成，這其中的調(diào)控機(jī)制一直不為人知。

宋保亮課題組研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇合成途徑中的限速酶--羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCR）在進(jìn)食后顯著上調(diào)。他們利用巧妙設(shè)計(jì)的體外生化實(shí)驗(yàn)結(jié)合表達(dá)篩選和動(dòng)物模型，證明進(jìn)食后升高的葡萄糖和胰島素導(dǎo)致USP20蛋白磷酸化修飾，后者穩(wěn)定HMGCR，促使機(jī)體將吸收的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀?，供生命活?dòng)所必需。

進(jìn)食后胰島素和葡萄糖通過mTORC1-USP20-HMGCR通路上調(diào)膽固醇合成

隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在長期高糖高脂飲食條件下，抑制USP20活性，可以顯著降低膽固醇、甘油三酯水平，減輕體重、降低體脂及提高胰島素敏感性；抑制USP20后還會(huì)引起琥珀酸增多，增加產(chǎn)熱。而這些代謝指標(biāo)的改善均有助于治療那些代謝性疾病。

該項(xiàng)工作得到了國家自然科學(xué)基金委“糖脂代謝的時(shí)空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控重大研究計(jì)劃”、國家科技部和騰訊基金首屆“科學(xué)探索獎(jiǎng)”的資助。

宋保亮課題組成員合影

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2928-y