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　　生物體內(nèi)各種各樣的內(nèi)源性活性物質(zhì) (離子、酶和蛋白質(zhì)等)在生命體內(nèi)起到重要的生理功能。當發(fā)生病理性改變時，體內(nèi)生理平衡被打破，活性物種的表達和生理分布隨即發(fā)生變化。因此，研究探索生物活性物質(zhì)的異常產(chǎn)生、生理分布與生物功能對相關(guān)疾病的診斷與治療意義重大。如今，利用熒光探針體系可視化監(jiān)測各類活性物質(zhì)已成為化學和生物學等交叉學科的熱點研究領(lǐng)域之一。

　　半乳糖苷酶（β-galactosidase,β-Gal）是一類可以特異性作用半乳糖苷鍵的水解酶，在細胞衰老過程以及原發(fā)性卵巢癌發(fā)生時異常高表達，可作為這兩種生理病理過程發(fā)生時的生物標志物。目前針對Gal的檢測主要集中在揭示目標酶是否存在及其活性檢測，對不同生理過程中胞內(nèi)時空分布定位卻鮮有涉及。

圖1. NpG@HSA的構(gòu)建策略及其在卵巢癌細胞與衰老細胞體系的β-Gal檢測與超高分辨成像

　　研究人員基于前期開發(fā)的蛋白質(zhì)雜交策略（Chem.Sci.,2020, 11, 1107-1113），將酶切型光致變色糖基探針NpG與白蛋白HSA通過主-客體自組裝的方式構(gòu)建了熒光復(fù)合探針NpG@HSA。β-Gal可將NpG@HSA的半乳糖基團裂解，釋放熒光，從而實現(xiàn)對β-Gal的檢測。借助NpG@HSA，研究團隊成功實現(xiàn)了對卵巢癌與正常細胞以及衰老細胞與正常細胞中β-Gal的活性的有效檢測與區(qū)分，有望轉(zhuǎn)化成β-Gal熒光檢測試劑盒產(chǎn)品。隨后，得益于反應(yīng)后產(chǎn)物NpM@HSA具備的優(yōu)異光切換特性，利用STORM超高分辨成像技術(shù)，團隊進一步實現(xiàn)了不同生理病理情況下β-Gal的胞內(nèi)精準定位，相比于寬場熒光顯微鏡圖像，超高分辨圖像具有更高的成像分辨率，達74 nm（圖1）。NpG@HSA為胞內(nèi)活性組分的超高分辨定位提供了新的思路與化學工具（J.Am.Chem. Soc., 2020, DOI: 10.1021/jacs.0c05379）。

　　過氧亞硝酸鹽（Peroxynitrite，ONOO^-）是由超氧陰離子自由基和一氧化氮自由基形成的具有高活性的活性氮物種，是許多體內(nèi)循環(huán)途徑的信號傳導(dǎo)分子。研究表明，過氧亞硝酸鹽被認為是包括炎癥、癌癥和神經(jīng)退行性疾病等許多疾病的關(guān)鍵致病因子與生物標志物。所以，靈敏、特異性地檢測過氧亞硝酸鹽并根據(jù)檢測結(jié)果精準釋藥對疾病的早期診斷與治療預(yù)后具有重要意義。

圖2. 基于Pinkment的熒光探針（Probe 1-6）與熒光前藥分子（Probe 7，8）結(jié)構(gòu)式及其在細胞水平過氧亞硝酸鹽檢測與藥物釋放以及體內(nèi)成像的示意圖

　　研究人員基于Pinkment熒光團母核結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成了6種熒光探針（Probe 1-6），均實現(xiàn)了對胞內(nèi)ONOO^- 的外源性、內(nèi)源性的靈敏檢測，其中Probe 6還可實現(xiàn)對小鼠急性炎癥模型中ONOO^- 異常表達時的靈敏檢測。隨后，團隊基于此開發(fā)了針對ONOO^- 的熒光前藥分子Probe 7與Probe 8。其中，基于Indomethacin的熒光前藥分子Probe 8 不但可實現(xiàn)對ONOO^- 的檢測，而且可根據(jù)ONOO^- 的異常表達實現(xiàn)藥物釋放，緩解炎癥癥狀，實現(xiàn)診療一體化（圖2）。未來，團隊希望基于Pinkment的合成平臺可用于其它雙重生物活性分子檢測、亞細胞器靶向與生物診療前藥探針的開發(fā)研究中（Chem. Sci., 2020, 11, 8567-8571）。

　　基于合作團隊前期在新型熒光探針用于生物標志物檢測領(lǐng)域的研究工作，近日團隊還受邀撰寫了題為“Fluorescent probes for the imaging of lipid droplets in live cells”研究綜述文章（Coord. Chem. Rev., 2021, 427, 213577）。

　　以上研究工作主要在中科院上海藥物所李佳研究員、華東理工大學賀曉鵬教授、張雋佶副教授以及英國巴斯大學Tony D. James教授的指導(dǎo)下，由華東理工大學韓海浩博士（藥物所及華理聯(lián)培生）、柴先志博士、博士研究生田賀、英國巴斯大學Maria Weber博士以及美國德克薩斯大學奧斯汀分校Adam C. Sedgwick博士等人協(xié)作完成，并得到了華東理工大學田禾院士、美國德克薩斯大學奧斯汀分校Jonathan Sessler教授等人的指導(dǎo)與支持。

　　相關(guān)同步輻射測試與超高分辨成像測試分別得到了上海光源BL19U2線站李娜博士與蛋白質(zhì)科學研究（上海）設(shè)施于洋、李瑤、王艷等老師的大力支持。

　　以上研究工作得到了國家自然科學基金重大研究計劃、優(yōu)秀青年科學基金，上海市科技重大專項、上海市國際合作與交流項目等基金項目的資助。

　　文章鏈接：

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.0c05379

　　https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2020/sc/d0sc02438d

　　https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010854520307724