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CHMFL-BTK-85的體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)研究

　　B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤是常見(jiàn)的惡性癌癥，發(fā)病率隨年齡增加，且病人生存率較低。布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是非受體酪氨酸激酶，研究表明BTK激酶的過(guò)度表達(dá)和活化是引起這類(lèi)癌癥的主要致病因素之一。因此，開(kāi)發(fā)高選擇性的BTK激酶抑制劑具有重要的臨床價(jià)值。

　　前期研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)藥物設(shè)計(jì)及高通量篩選的方法，開(kāi)發(fā)出一系列具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的BTK激酶抑制劑，包括CHMFL-BTK-01和CHMFL-BTK-11，但以上小分子的成藥性不足。因此，為進(jìn)一步提高其活性、選擇性及成藥性，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，研發(fā)出具有良好成藥性的小分子抑制劑CHMFL-BTK-85。蛋白及細(xì)胞層次上的研究表明，CHMFL-BTK-85能夠在BTK與EGFR、ITK、JAK3、HER2等激酶間取得選擇性。與已上市的BTK抑制劑依魯替尼相比，其能夠顯著降低對(duì)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC的抑制作用。在連續(xù)給藥14天的小鼠毒理實(shí)驗(yàn)中，CHMFL-BTK-85在800mg/kg/day的劑量下未發(fā)現(xiàn)明顯毒性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證選擇性的BTK抑制劑在臨床應(yīng)用上可能具有更高的安全性。在動(dòng)物體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)方面，CHMFL-BTK-85在100mg/kg/day的劑量下能夠顯著地抑制TMD8細(xì)胞構(gòu)建的小鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)，抑瘤率（TGI）達(dá)到96%，其在REC-1細(xì)胞構(gòu)建的小鼠原位瘤模型上能夠顯著延長(zhǎng)動(dòng)物的生存時(shí)間。

　　目前，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)CHMFL-BTK-85進(jìn)一步開(kāi)展臨床前成藥性評(píng)價(jià)，以期迅速推動(dòng)該藥物進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)階段。研究工作得到“重大新藥創(chuàng)制”國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后基金特別資助項(xiàng)目、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃等的支持。

參考資料：

【1】中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院 http://www.hf.cas.cn/xwzx/jqyw/202009/t20200924_5704733.html

【2】論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-020-00309-1