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光動力治療(PDT)是一種通過光敏劑產(chǎn)生活性氧來誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的癌癥治療方法，可對多種癌癥進(jìn)行非侵入性治療。由于腫瘤早期表現(xiàn)出特定microRNA（miRNA）的異常高表達(dá)，miRNA響應(yīng)激活的光敏劑在光動力治療中引起關(guān)注。然而，體循環(huán)中的RNA會在負(fù)載光敏劑的納米探針到達(dá)腫瘤細(xì)胞前引起非特異性激活，引起對正常組織器官的毒副作用。因此，開發(fā)外部開關(guān)來調(diào)控miRNA響應(yīng)的光敏劑激活，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)PDT的關(guān)鍵。

上轉(zhuǎn)換納米粒子（UCNPs）可以在近紅外光下發(fā)射紫外/可見光。南京大學(xué)鞠熀先教授研究團(tuán)隊(duì)近年來利用這一性質(zhì)，提出了用于癌癥基因治療的上轉(zhuǎn)換納米膠囊（Biomaterials 2018, 163, 55）與上轉(zhuǎn)換納米“洋蔥”（Biomaterials 2019, 225, 119501）、化療的偶氮苯-DNA納米泵（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 18207）和PDT的“能量集中域”策略（Angew. Chem. Int. Ed. 2019，58, 12117），提升了UCNPs的能量轉(zhuǎn)移效率與發(fā)光強(qiáng)度，改善了癌癥基因治療、化療和PDT的治療效率。

圖1. 近紅外光調(diào)控的miRNA放大器對早期癌癥的精準(zhǔn)PDT原理圖

近期，該研究組針對體循環(huán)中RNA的干擾問題，利用其設(shè)計(jì)的光響應(yīng)性DNA納米梳，研制了一種近紅外光調(diào)控的miRNA放大器，并結(jié)合UCNPs的近紅外光激發(fā)、多短波長發(fā)射的性質(zhì)實(shí)現(xiàn)了早期癌癥的精準(zhǔn)光動力治療。DNA納米梳由“光拉鏈”保護(hù)的發(fā)夾H0和特定的發(fā)夾H1與H2交替組裝在長鏈DNA骨架上構(gòu)成，它通過共價連接修飾在核殼UCNPs（NaYF₄:Tm,Yb,Gd@NaYF₄:Nd,Yb）表面（圖1）。三種發(fā)卡均標(biāo)記有光敏劑PPa'（焦脫鎂葉綠酸-a的衍生物）以及對應(yīng)的猝滅劑（BHQ）。在808 nm激光照射下，UCNPs發(fā)射出紫外光，切斷“光拉鏈”使其脫落，從而暴露出miRNA-21識別區(qū)域。該區(qū)域在癌細(xì)胞過表達(dá)的miRNA-21作用下發(fā)生級聯(lián)雜交反應(yīng)，放大激活發(fā)卡中修飾的光敏劑PPa'，在UCNPs同時發(fā)射的藍(lán)光激發(fā)下產(chǎn)生活性氧，以實(shí)現(xiàn)早期癌癥的高效精準(zhǔn)PDT。體外實(shí)驗(yàn)證明，“光拉鏈”可成功封閉miRNA-21的識別區(qū)域，在近紅外光下，miRNA-21可以有效觸發(fā)級聯(lián)雜交反應(yīng)及其放大效應(yīng)。細(xì)胞與活體實(shí)驗(yàn)證明，該miRNA放大器可以有效抑制癌細(xì)胞的增殖以及小鼠體內(nèi)早期腫瘤的生長。因此，該策略在早期癌癥的精準(zhǔn)治療中具有很好的應(yīng)用前景。

上述相關(guān)成果已以“Near-Infrared Photo-Switched MicroRNA Amplifier for Precise Photodynamic Therapy of Early-Stage Cancers”為題于8月14日在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202009263）在線發(fā)表。博士生張玥和研究助理陳偉偉為該工作的共同第一作者，鞠熀先教授和劉穎教授為共同通訊作者。