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▲圖1. Bufospirostenin A（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

▲ 圖2. Bufospirostenin A的結(jié)構(gòu)特點以及具有[5-7-6-5]骨架的代表性天然產(chǎn)物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

▲圖3. Bufospirostenin A的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

Bufospirostenin A的不對稱全合成 (圖4-5)

首先（圖4），參考已知文獻，作者利用10與碘代物9在NaH/DMSO條件下發(fā)生烷基化反應(yīng)，隨后在NiCl2·6H2O/MeOH體系下發(fā)生立體選擇性1,4-還原反應(yīng)得到13 (總收率40％，8 g規(guī)模)。13在CeCl3·7H2O/MeCN存在下脫除縮醛保護，而后發(fā)生Seyferth–Gilbert增碳反應(yīng)制備15 (總收率56％，12 g規(guī)模)。15與12a發(fā)生1,2-加成反應(yīng)制備9 (9a:9b =1:2)。

接著，作者利用9探索了一系列的Pauson–Khand反應(yīng)條件，最終在以[RhCl(CO)2]2為催化劑發(fā)生分之內(nèi)烷氧基聯(lián)烯-炔Pauson–Khand反應(yīng)得到含[5-7-6-5]四環(huán)骨架的8 (8a、8b的絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射分析證實) (2步產(chǎn)率85％，1.4 g規(guī)模)。8經(jīng)過長期探索，在BF3·Et2O/DCM條件下區(qū)域選擇性消除得到16 (產(chǎn)率81％，1.6 g規(guī)模)。隨后，16經(jīng)過Pd/C、H2區(qū)域和立體選擇性還原C1-C10、C9-C11的雙鍵及DIBAL立體選擇性還原C3位羰基，一鍋法制備17 (產(chǎn)率65％，1.0 g規(guī)模)。17經(jīng)過MOM保護及Mukaiyama hydration一鍋法制備18。隨后Pd/C、H2脫除Bn保護基，及PDC氧化一鍋法得到19 (2步產(chǎn)率60％)，絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射分析證實

接著（圖5），作者直接利用MeLi或MeMgBr進攻19的C10位羰基，未得到手性正確的產(chǎn)物。隨后采用Peterson olefination 反應(yīng)策略制備20 (產(chǎn)率86％，1.4 g規(guī)模)。20經(jīng)過DMP氧化、TMS保護、Mukaiyama hydration一鍋法制備21 (產(chǎn)率56％)，絕對構(gòu)型通過單晶X-射線衍射分析證實。接著，21經(jīng)過MOM保護得到22 (產(chǎn)率93％)。

隨后，作者通過經(jīng)典化學(xué)反應(yīng)如Horner-Wadsworth-Emmons olefination、甲基化、硼氫化氧化、DMP氧化、Pinnick氧化、酯化反應(yīng)制備24 (4步產(chǎn)率34.5％)。接下來，24通過NaBH4還原及TBAF脫除TMS保護基一鍋法制備內(nèi)酯25 (產(chǎn)率65％)。最后，25在SOCl2/Pyr.條件下消除叔醇羥基，隨后與26發(fā)生1,2-加成反應(yīng)，最后加入HCl兩步得到Bufospirostenin A (1) (2步產(chǎn)率30％)。

在完成Bufospirostenin A的全合成后，李闖創(chuàng)團隊與暨南大學(xué)葉文才團隊等繼續(xù)合作，進一步開展對其生物活性的研究。研究表明，Bufospirostenin A分子在轉(zhuǎn)基因斑馬魚體內(nèi)的炎癥部位能顯著的降低中性粒細胞數(shù)（2.5–10 μM）。這表明Bufospirostenin A具有良好的抗炎活性，因此Bufospirostenin A具有成為抗炎新藥先導(dǎo)化合物的潛力。

▲圖4. 關(guān)鍵中間體19的不對稱合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

▲圖5. Bufospirostenin A的不對稱全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：李闖創(chuàng)教授團隊與葉文才教授團隊等合作，從已知化合物出發(fā)，通過20步，完成了復(fù)雜甾體Bufospirostenin A的首次不對稱全合成。其工作亮點在于：通過分之內(nèi)Pauson–Khand反應(yīng)高效快速構(gòu)建[5-7-6-5]四環(huán)骨架，該骨架類型同樣存在其他天然產(chǎn)物中；這也是烷氧基聯(lián)烯-炔參與的Pauson–Khand反應(yīng)首次應(yīng)用于天然產(chǎn)物全合成；立體選擇性的構(gòu)建了11個手性中心，包括10個連續(xù)的手性中心。該項研究使用的合成方法還可以擴展到其他具有[5-7-6-5]核心骨架天然產(chǎn)物的不對稱合成，為進一步的生物學(xué)研究打下了堅實的基礎(chǔ)，也為后繼開展創(chuàng)新藥物的進一步藥物化學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.0c05479