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 近日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北京大學(xué)合成與功能生物分子中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心王初課題組在Journal of American Chemical Society雜志上發(fā)表了題為“Chemoproteomic profiling of itaconation by bioorthogonal probes in inflammatory macrophages”的論文。在這項(xiàng)工作中，他們開發(fā)了新型衣康酸修飾探針工具，并結(jié)合定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，首次實(shí)現(xiàn)了炎癥巨噬細(xì)胞中衣康酸修飾半胱氨酸位點(diǎn)的大規(guī)模直接鑒定，并且進(jìn)一步揭示了衣康酸對細(xì)胞程序性壞死過程的調(diào)節(jié)作用。

  衣康酸是近些年來被發(fā)現(xiàn)具有顯著抗炎抗菌活性的代謝物分子，它在病原菌侵染或者脂多糖刺激的炎癥巨噬細(xì)胞中會大量產(chǎn)生，濃度可達(dá)到毫摩級別，并廣泛參與到抗炎信號通路中。由于衣康酸具有共軛不飽和雙鍵結(jié)構(gòu)，它可以通過邁克爾加成反應(yīng)共價修飾蛋白質(zhì)中的半胱氨酸殘基，通過影響底物蛋白的活性和功能從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程。此前，王初課題組和陳興課題組共同合作發(fā)展了新型半胱氨酸靶向非天然糖探針，并結(jié)合競爭性化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)首次在組學(xué)水平上對衣康酸的半胱氨酸修飾位點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)的分析，并成功發(fā)現(xiàn)了260個高置信度的衣康酸修飾位點(diǎn)。其中，衣康酸可以修飾和抑制糖酵解通路中關(guān)鍵蛋白ALDOA，LDHA和GAPDH，進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)抵抗炎癥（Nature chemical biology 2019, 15 (10), 983-991.）。然而，該方法只能在細(xì)胞裂解液中進(jìn)行，并且由于是一種基于競爭標(biāo)記的方法，所以只能間接地檢測衣康酸在半胱氨酸上的修飾。為了解決以上局限性，在本工作中，作者們發(fā)展了一種帶有生物正交基團(tuán)的新型衣康酸探針-- ITalk, 它可以有效地進(jìn)入細(xì)胞中并實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞內(nèi)衣康酸修飾蛋白的直接捕捉，再結(jié)合定量蛋白質(zhì)組學(xué)對衣康酸修飾蛋白和位點(diǎn)進(jìn)行大規(guī)模分析和鑒定（圖1）。作者們在炎癥誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中鑒定到屬于862個蛋白的1164個半胱氨酸位點(diǎn)，這其中包括許多參與到炎癥免疫響應(yīng)和宿主防御相關(guān)調(diào)節(jié)通路中的關(guān)鍵蛋白，例如炎性小體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞死亡相關(guān)蛋白，暗示衣康酸可通過調(diào)節(jié)多種通路來影響巨噬細(xì)胞功能。其中，作者們發(fā)現(xiàn)程序性壞死通路中的關(guān)鍵蛋白RIPK3的Cys360為衣康酸主要的修飾位點(diǎn)，且衣康酸在該位點(diǎn)的修飾能夠促進(jìn)RIPK3和下游蛋白MLKL的磷酸化，從而促進(jìn)RIPK3信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞壞死。

圖1：帶有生物正交基團(tuán)的衣康酸探針用于炎癥刺激的巨噬細(xì)胞中衣康酸修飾的鑒定

  本論文的通訊作者為北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北京大學(xué)合成與功能生物分子中心、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的王初教授，共同第一作者是其指導(dǎo)的生命科學(xué)聯(lián)合中心2014級博士畢業(yè)生秦為和2016級博士研究生張艷玲。王初課題組博士后唐歡、劉源，化學(xué)院2019級研究生劉東陽、2014級博士畢業(yè)生陳影等合作者為本課題做出了貢獻(xiàn)。該工作受到科技部、基金委、北京分子科學(xué)國家研究中心、教育部生物有機(jī)和分子工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b11962